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ACTH 对激素及 CNIs 双重耐药原发性肾病综合征患者疗效的影响牛文忠吴琼陈朴李正一张贵春赵丽丽丁显春作者单位:473000河南南阳南阳市中心医院儿童肾病/内分泌科 摘要 目的观察促肾上腺皮质激素(ACTH)对激素及钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)双重耐药的原发性肾病综合征(PNS)患者脂代谢、尿蛋白、血皮质醇水平的影响，分析其应用价值。方法选取南阳市中心医院 42 例对激素及 CNIs 双重耐药的PNS 患者为研究对象，以随机数字表法分为两组，对照组行常规治疗，ACTH 组在对照组基础上予以 ACTH 静脉滴注治疗，比较两组患者治疗后脂代谢水平 高密度脂蛋白胆固醇(HDL C)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL C)及三酰甘油(TG)、血清皮质醇(CO)、24 h 尿蛋白定量、肾小球滤过率(GF)、疗效及不良反应情况差异。结果ACTH 组总缓解率高于对照组(P 0 05);经治疗，ACTH 组 TC、TG、LDL C、HDL C 水平优于对照组(P 0 05);ACTH 组治疗后 CO 水平高于对照组(P 0 05);ACTH 组治疗后 24 h 尿蛋白定量、GF 低于对照组(P 0 05);两组不良反应总发生率无明显差异(P 0 05)。结论ACTH 可有效改善 PNS 患者的激素及 CNIs 耐药，提高临床疗效。关键词 原发性肾病综合征;促肾上腺皮质激素;钙调神经磷酸酶抑制剂;双重耐药doi:10.3969/j.issn.1000 0399.2023.02.019原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome，PNS)好发于儿童群体1，糖皮质激素是 PNS 患者临床一线治疗药物，但依然有 10%20%患者具有激素耐药性2，被称为激素耐药型肾病综合征(steroid resist-ant nephrotic syndrome，SNS)，钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors，CNIs)是其首选治疗药物3。以往研究4 5 显示，23%53%SNS 患者表现为CNIs 抵抗，50%左右的 SNS 患者 5 年内将发展成为终末期肾病。长期激素治疗容易影响下丘脑 垂体 肾上腺(hypothalamus pituitary adrenal，HPA)正常功能，减少促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophic hor-mone，ACTH)表达，造成肾上腺萎缩，损害肾上腺皮质功能，导致血皮质醇(cortisol，CO)表达水平下降6。寻找更好治疗方法，对延缓该类双重耐药 PNS 患者病情进展具有重要意义。以往研究7 发现，ACTH 能够延缓 SNS 进展目的。本研究主要分析 ACTH 对激素及 CNIs 双重耐药的 PNS 患者疗效的影响，为临床治疗提供参考。1资料与方法11一般资料选取 2020 年 1 月至 2022 年 1 月至南阳市中心医院就诊的 42 例对激素及 CNIs 双重耐药的 PNS 患者为研究对象，利用随机数字表法分为ACTH 组与对照组。样本量估算:n=2 pq(+)2/(p1 p0)2，通过有关预实验结果确定相关数值，其中 =0 10，=0 05(双侧)，=1 95，=1 18。算出每组 n=17 例，考虑可能有脱落情况，将 n扩大 20%，最终总样本量为 42 例，即 N1=N2=21 例。两组患者性别、年龄、病程、病理类型及治疗前 6 个月糖皮质激素用量等一般资料差异无统计学意义(P 0 05)。见表 1。19 PALEI A C，GANGE J P，TANUS SANTOS J E Ma-trix metalloproteinases as drug targets in preeclampsiaJ Curr Drug Targets，2013，14(3):325 334 20 ESPINO Y SOSA S，FLOES PLIEGO A，ESPEJEL NUEZ A，et al New insights into the role of matrix metal-loproteinases in preeclampsiaJ Int J Mol Sci，2017，18(7):1448 21 YU Y，WANG L，LIU T，et al MicroNA 204 suppres-ses trophoblast like cell invasion by targeting matrix metal-loproteinase 9 J Biochem Biophys es Commun，2015，463(3):285 291(2022 09 11 收稿)(本文编校:张迪，崔月婷)102第 44 卷第 2 期安徽医学2023 年 2 月Anhui Medical Journal表 1两组一般资料比较组别例数性别 例(%)男性女性年龄(岁)病程(月)病理类型 例(%)微小病变局灶节段性肾小球硬化膜性肾病治疗前 6 个月糖皮质激素用量 mg/(kgd)ACTH 组2116(76 19)5(23 81)5 13 0 96 34 28 6 15 19(90 48)1(4 76)1(4 76)0 72 0 12对照组2113(61 90)8(38 10)5 25 0 99 34 07 6 23 18(85 71)1(4 76)2(9 52)0 78 0 132/t 值1 0030 3990 1100 3601 554P 值0 3170 6920 9130 8350 128注:采用 Fisher 确切概率法。12纳入与排除标准纳入标准:符合 PNS 诊断标准8，均为单纯性肾病，且符合 SNS 与 CNIs 耐药诊断标准9;年龄 1 14 岁;入组前没有接受过ACTH 治疗。排除标准:单基因遗传性 SNS;终末期肾病患者;恶性肿瘤患者;合并严重哮喘、感染、消化性溃疡、糖尿病或者严重高血压等;合并严重脏器疾病;过敏体质。患者家属签署研究知情同意书。研究经医院伦理委员会批准(伦理审批号:2021KW0711)。1 3方法13 1对照组行常规干预与治疗9:包括保持充足休息睡眠、控制饮食等，对于高度水肿者需要限制饮水量;静脉滴注环磷酰胺(国药准字号:H32020857，江苏盛迪医药有限公司)，将其溶于100 mL 生理盐水，剂量为每次500 mg/m2，1 次/月，连续6 次;同时泼尼松(国药准字号:H20065933，天津金汇药业集团有限公司)2 mg/(kgd)连续使用 4 周，然后每 2 周规律减量2 5 5 mg，直到减停。1 3 2ACTH 组在对照组基础上予以 ACTH 静脉滴注治疗:待泼尼松减量到 0 5 0 75 mg/(kgd)或者隔天 1 0 1 5 mg/kg，静脉滴注 ACTH(国药准字号:H31022101，上海第一生化药业有限公司)+5%葡萄糖溶液500 mL，ACTH 剂量为04 10 IU/(kgd)，总量不超过 25 IU，控制滴注时间 8 h，连续 5 d 为 1 疗程，每个月进行 1 疗程，共治疗 6 个月;在患者 ACTH治疗后第 5 天继续激素规律减量:每天减少剂量0 125 mg/kg或者隔天减量 0 25 mg/kg，直到减停。1 4观察指标使用 BS 280 全自动生化分析仪(迈瑞 Mindray 公司)测定低密度脂蛋白胆固醇(lowdensitylipoprotein cholesterol，LDL C)、总胆固醇(totalcholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high densitylipoprotein cholesterol，HDL C)及三酰甘油(triglycer-ide，TG)、血肌酐(serum creatinine，Scr)，时间节点分别为治疗前以及 6 个月后，并且计算肾小球滤过率(glo-merular filtration rate，GF)=(140 年龄)体质量(kg)1 23(女性选择 1 03)Scr(mol/L);使用Tenfly Auto 全自动免疫分析仪(深圳市亚辉龙生物科技有限公司)，以电化学发光法测定两组患者治疗前后血清皮质醇水平(cortisol，CO);采取免疫比浊法测定患者治疗前后 24 h 尿蛋白定量;记录两组患者不良反应情况;疗效判定8:连续 3 d 检查尿常规均显示正常为完全缓解;清蛋白超过 30 g/L，晨尿蛋白检查阳性2+及(或)水肿症状消失为部分缓解;晨尿蛋白检查阳性3+为未缓解。总缓解率等于完全缓解例数与部分缓解率例数总和的百分比。1 5统计学方法采用 SPSS 22 0 进行统计分析，计量资料符合正态分布描述为 x s，进行 t 检验;计数资料描述为例数和/或率，进行 2检验。以 P 0 05 为差异具有统计学意义。2结果2 1疗效比较ACTH 组总缓解率(90 48%)高于对照组的(61 90%)(2=4 725，P=0 030)。见表 2。表 2疗效比较(例)组别例数完全缓解部分缓解未缓解ACTH 组211182对照组217682 2脂代谢比较ACTH 组治疗后脂代谢指标优于对照组(P 0 05)。见表 3。2 3血清 CO 比较治疗后 ACTH 组 CO 水平较对照组更高(P 0 05)。见表 4。2 424 h 尿蛋白定量、GF 比较治疗后 ACTH 组24 h尿蛋白定量、GF 均较对照组更低(P 0 05)。见表 5。2 5不良反应比较ACTH 组总发生率为 19 05%，对照组为 14 29%，两组差异无统计学意义(20 001，P=1 000)。见表 6。202牛文忠等:ACTH 对激素及 CNIs 双重耐药原发性肾病综合征患者疗效的影响第 44 卷第 2 期2023 年 2 月表 3脂代谢比较(x s)组别例数TC(mmol/L)TG(mmol/L)治疗前治疗后治疗前后差值绝对值治疗前治疗后治疗前后差值绝对值ACTH 组219 25 1 635 02 0 874 23 0 812 53 0 481 48 0 261 05 0 18对照组219 17 1 585 93 1 023 24 0 672 46 0 411 83 0 290 63 0 13t 值0 1613 1114 3160 5081 1188 668P 值0 8730 0030 0010 6140 0010 001组别例数HDL C(mmol/L)LDL C(mmol/L)治疗前治疗后治疗前后差值绝对值治疗前治疗后治疗前后差值绝对值ACTH 组211 03 0 182 78 0 521 75 0 317 26 1 273 15 0 524 11 0 74对照组211 06 0 172 42 0 451 36 0 257 18 1 303 89 0 613 29 0 68t 值0 5552 3994 4880 2024 2313 739P 值0 5820 0210 0010 8410 0010 001注:与组内治疗前比较，P 0 05;HDL C 为高密度脂蛋白胆固醇，TC 为总胆固醇，LDL C 为低密度脂蛋白胆固醇，TG 为三酰甘油。表 4血清 CO 比较(x s)组别例数CO(g/L)治疗前治疗后治疗前后差值绝对值ACTH 组21118 75 19 46168 25 30 6349 50 8 62对照组21120 47 21 35142 53 26 1722 06 4 97t 值0 2732 92612 638P 值0 7860 0060 001注:组内与治疗前比较，P 0 05;CO 为皮质醇。表 524 h 尿蛋白定量、GF 比较(x s)组别例数24 h 尿蛋白定量(mg/kg)GF mL/(min1 73m2)治疗前治疗后治疗前后差值绝对值治疗前治疗后治疗前后差值绝对值ACTH 组21131 67 24 75 19 45 3 26112 22 18 45128 23 20 79101 43 18 6726 80 4 72对照组2