前列腺癌-刘新帆.ppt

前前 列列 腺腺 癌癌 中国医学科学院肿瘤医院中国医学科学院肿瘤医院 刘新帆刘新帆 一、一、流行病学流行病学 1.前列腺癌的发生前列腺癌的发生 前列腺癌成为老年男性的主要医疗问题，相当前列腺癌成为老年男性的主要医疗问题，相当 于女性的乳腺癌。于女性的乳腺癌。80 岁以上男性岁以上男性 80%为为 BPH 所困扰，其中所困扰，其中 25%需需外科解除尿路梗阻外科解除尿路梗阻;所有所有50岁以上男性岁以上男性 10%30%已隐匿发生了前列腺癌，多表现为蛰伏状态已隐匿发生了前列腺癌，多表现为蛰伏状态，某种，某种分子事件可活化其恶性进程，致临床发病。分子事件可活化其恶性进程，致临床发病。亚洲人可能有同样多的隐匿癌，但发病非常少亚洲人可能有同样多的隐匿癌，但发病非常少，移居美国后，则临床发病显著上升。移居美国后，则临床发病显著上升。同样的遗传背景和位置环境，精囊腺同样的遗传背景和位置环境，精囊腺 极少异常增殖，极少异常增殖，认为前列腺认为前列腺 起源于泌尿生殖窦，而精囊源于起源于泌尿生殖窦，而精囊源于Wolffian 管（中肾管），但尿道球部腺（管（中肾管），但尿道球部腺（Cowper)亦源于泌亦源于泌 尿生殖窦，却不生肿瘤，难予解释。尿生殖窦，却不生肿瘤，难予解释。生存于同样的环境，只有生存于同样的环境，只有 人类和狗人类和狗 有有 BPH 和前和前 列腺癌的高发生率，列腺癌的高发生率，其它有前列腺的动物均低发。其它有前列腺的动物均低发。发生比率发生比率 人类人类 BPH 1/2 前列腺癌前列腺癌 1/11 马、牛、猫、兔、鼠等马、牛、猫、兔、鼠等 1/106 2.发病及死亡资料发病及死亡资料 世界恶性肿瘤新病例数（万）及发病构成（世界恶性肿瘤新病例数（万）及发病构成（%）男性男性 女性女性 1 肺癌肺癌 66.7 (17.6)乳腺癌乳腺癌 71.9 (19.1)2 胃癌胃癌 47.2 (12.3)子宫颈癌子宫颈癌 43.7 (11.6)3 结直肠癌结直肠癌 33.1 (8.6)结直肠癌结直肠癌 34.6 (9.2)4 前列腺癌前列腺癌 29.1 (7.6)胃癌胃癌 28.2 (7.5)5 口咽癌口咽癌 27.0 (7.0)肺癌肺癌 21.9 (5.8)6 肝癌肝癌 21.4 (5.6)卵巢癌卵巢癌 16.2 (4.3)7 食道癌食道癌 19.6 (5.1)口咽癌口咽癌 14.3 (3.8)8 膀胱癌膀胱癌 18.2 (4.7)子宫体癌子宫体癌 14.0 (3.7)9 淋巴瘤淋巴瘤 18.1 (4.7)淋巴瘤淋巴瘤 13.5 (3.6)10白血病白血病 12.1 (3.1)食道癌食道癌 10.8 (2.9)世界男性恶性肿瘤新病例数（万）比较世界男性恶性肿瘤新病例数（万）比较 发达国家发达国家 发展中国家发展中国家 中国中国 1 肺肺 41.5 胃胃 28.0 胃胃 17.63 2 结直肠结直肠 22.5 肺肺 26.1 肺肺 11.54 3 前列腺前列腺 21.8 口咽口咽 18.7 肝肝 9.69 4 胃胃 19.3 肝肝 16.8 食道食道 8.93 5 膀胱膀胱 11.0 食道食道 15.3 结直肠结直肠 4.50 我国前列腺癌发病占第我国前列腺癌发病占第 13 位，发病构成为位，发病构成为 0.6%前列腺疾患占据美国第二大医疗消费前列腺疾患占据美国第二大医疗消费（NKUDAR 1990）就医就医 住院住院 死亡死亡 费用（亿）费用（亿）BPH 1,709,053 482,349 2,339 18.2 前列腺癌前列腺癌 887,341 246,201 36,204 9.7 前列腺炎前列腺炎 1,850,593 108,024 672 2.9 总计总计 4,446,987 836,573 39,215 30.8 前列腺癌的进程和危害相当于乳腺癌（美国癌症协会）前列腺癌的进程和危害相当于乳腺癌（美国癌症协会）前列腺癌前列腺癌 乳腺癌乳腺癌 新病例数新病例数 1992 132,000 181,000 2001 198,000 （占男性恶性肿瘤（占男性恶性肿瘤 31%）终身发病几率终身发病几率 1/11 1/9 5 年生存率年生存率 74%77%年死亡病例数年死亡病例数 1958 14,071 22,460 1988 28,982 42,172 1992 34,000 46,300 2001 31,500 （占男性恶性肿瘤（占男性恶性肿瘤 11%）病患死亡率病患死亡率 25.7%25.5%不同国家年龄调整死亡率（不同国家年龄调整死亡率（1/10万）（美国癌症协会万）（美国癌症协会 1992）前列腺癌前列腺癌 乳腺癌乳腺癌 瑞士瑞士 22.0 3.0 挪威挪威 21.2 3.2 冰岛冰岛 19.8 2.9 瑞典瑞典 19.0 3.2 丹麦丹麦 17.7 28.3 荷兰荷兰 17.7 26.8 法国法国 17.3 19.6 德国德国 16.7 23.2 加拿大加拿大 16.7 24.2 澳大利亚澳大利亚 16.6 20.6 美国美国 15.7 22.4 英国英国 15.6 29.4 意大利意大利 11.8 20.6 前列腺癌前列腺癌 乳腺癌乳腺癌 墨西哥墨西哥 9.3 7.2 以色列以色列 9.2 22.9 希腊希腊 8.0 15.4 新加坡新加坡 4.8 14.3 香港香港 2.9 8.4 日本日本 3.5 6.0 韩国韩国 0.5 2.6 中国中国 2.4 4.7 我国前列腺癌发病占第我国前列腺癌发病占第 13 位，发病构成为位，发病构成为 0.6%，占男性恶性肿瘤死因第占男性恶性肿瘤死因第 14 位，死因构成为位，死因构成为 0.5%，发病率占男性人口发病率占男性人口 60 年代年代 0.48/10万万 90 年代年代 2.40/10万万 美国不同种族人群前列腺癌的发病率美国不同种族人群前列腺癌的发病率(Greenlee RT,2001)黑人黑人 225.0/10万万 白人白人 145.8/10万万 西班牙裔人西班牙裔人 101.6/10万万 亚太地区裔人亚太地区裔人 80.4/10万万 印地安人印地安人 45.8/10万万 目前欧美多数国家，前列腺癌是男性最常见的恶性目前欧美多数国家，前列腺癌是男性最常见的恶性 肿瘤，发病超过肺癌，肿瘤，发病超过肺癌，36.0 81.9/10万万，占据，占据 第第 1、2位。位。亚洲国家前列腺癌的发病率普遍较低，亚洲国家前列腺癌的发病率普遍较低，2.39.8/10万万 北京地区前列腺癌北京地区前列腺癌(1985 1987)年标化发生率为年标化发生率为 2.14/10万万，死亡率为，死亡率为 1.19/10万万；1997年全国年全国30个省、市、自治区个省、市、自治区187所医院调查结果所医院调查结果 提示提示 前列腺癌前列腺癌 的发生率上升了的发生率上升了2 3 倍。倍。二、病因学二、病因学 1.遗传因素，地域环境与社会生活方式相关于遗传因素，地域环境与社会生活方式相关于 CaP 的发生的发生 386 例丹麦，例丹麦，258 例日本例日本 BPH/CaP 患者比较，患者比较，日本人血清睾酮、雌二醇、性甾类物质结合球蛋白日本人血清睾酮、雌二醇、性甾类物质结合球蛋白 和二和二 氢睾酮水平均低于丹麦人。氢睾酮水平均低于丹麦人。Carter HB 报告，报告，尸检所发现隐匿型尸检所发现隐匿型 CaP 的年龄发的年龄发 病专率在美国和日本是相同的，但进展为临床癌，病专率在美国和日本是相同的，但进展为临床癌，美国是日本的美国是日本的4倍。倍。宦官和被去势的囚犯极少发生宦官和被去势的囚犯极少发生 CaP;输精管切除术和镉的职业暴露可能输精管切除术和镉的职业暴露可能 CaP 相关相关;健美运动员大量摄入甾类物质可能成为病因。健美运动员大量摄入甾类物质可能成为病因。2.家族性前列腺癌家族性前列腺癌 9%CaP 与家族遗传相关；与家族遗传相关；遗传承递符合孟德尔规律，常染色体显性遗传模式；遗传承递符合孟德尔规律，常染色体显性遗传模式；风险因素：先证者风险因素：先证者(Proband)发病年龄较早发病年龄较早 和和 多个家系成员患病；多个家系成员患病；43%者在者在 55 岁前发病，岁前发病，85 岁前已有岁前已有 88%者患病。者患病。3.细胞遗传学异常细胞遗传学异常 晚期晚期 CaP 有较高有较高 del(10q)或或 del(7q)出现的几率；出现的几率；Carter报告报告 标本的标本的 61%发现有等位基因的丢失发现有等位基因的丢失(LOH),多发生于多发生于 10q 和和 16q；20%出现出现 del(17p),(18q)和和 (13q);肿瘤抑癌基因肿瘤抑癌基因 P53,DCC 和和 RB 恰位于上述区域；恰位于上述区域；CaP 的致癌基因可能位于的致癌基因可能位于 10q 24-q ter 区；区；RB 基因失能或基因失能或 p53 基因突变可能为基因突变可能为 CaP 的活化因素。的活化因素。4.影响雄激素生成、活性和代谢的基因均密切相关于影响雄激素生成、活性和代谢的基因均密切相关于 CaP 的发生的发生 种族差异的遗传基础在于基因单核苷酸多态性的种族差异的遗传基础在于基因单核苷酸多态性的 差异差异 SNP (single nuclear polymorphism)合成酶合成酶 CYP17 和和 SRD5A2 基因基因 雄激素受体雄激素受体（AR）基因）基因 维生素维生素 D 受体受体（VDR）基因基因 5.CYP17 基因的多态性基因的多态性 位于位于chr.10，编码细胞色素编码细胞色素 p450c17 酶，酶，介导由胆固醇合成睾酮过程中两个关键酶的活性介导由胆固醇合成睾酮过程中两个关键酶的活性：17 羟化酶和羟化酶和 17，20 裂解酶。裂解酶。在在 CYP17 基因基因 5，端启动子区端启动子区 翻译起始点上游翻译起始点上游 第第 34 个碱基或转录子起始点下游个碱基或转录子起始点下游 第第 27个碱基处，个碱基处，存在一个存在一个 T-C 多态位点，决定等位基因多态位点，决定等位基因 A1 或或A2。认为认为 A2 可增加基因转录效率，提高酶的活性，可增加基因转录效率，提高酶的活性，促进睾酮合成。促进睾酮合成。Stanford JL（2002）报告报告 携带携带 A2 等位基因的白人等位基因的白人 更多发生更多发生 CaP；Gsur A（2002）报告报告 奥地利奥地利 A2/A2 基因型男性基因型男性 发生发生 CaP 的危险性的危险性 明显上升。明显上升。北京大学泌尿外科研究所报告北京大学泌尿外科研究所报告 A1/A1、A1/A2、A2/A2 三种基因型血清睾酮无三种基因型血清睾酮无 显著差异，与显著差异，与 CaP 的发生无相关，但在的发生无相关，但在 68.8 岁岁 年龄组，年龄组，A1/A1 型与型与 CaP 的发生密切相关。的发生密切相关。日本报告日本报告 等位基因等位基因 A2 与与 CaP 的发生无相关，的发生无相关，而而 A1/A1 型型 CaP 的危险性明显高于其它型。的危险性明显高于其它型。6.SRD5A2 基因的多态性基因的多态性 位于位于 2p23 SRD5A1 编码编码 5还原酶还原酶 I 表达于肝脏和皮肤；表达于肝脏和皮肤；SRD5A2 编码编码 5还原酶还原酶 主要表达于前列腺组织主要表达于前列腺组织,将活性将活性 低的睾酮低的睾酮 转化为高活性转化为高活性 双氢睾酮（双氢睾酮（DHT），），与雄激素受体的结合率是睾酮的与雄激素受体的结合率是睾酮的 4 5 倍。倍。SRD5A2 存在两个多态位点存在两个多态位点 A49T，第第 49 密码子丙氨酸（密码子丙氨酸（Alanine）为苏氨酸（为苏氨酸（Thresnine）取代，表达于美国人和西班牙人，与取代，表达于美国人和西班牙人，与 CaP 发生，发生，高高 TNM 分期、分期、PSA 值和值和 Gleason 评分评分 密切相关。密切相关。V89L，第第 89 密码子缬氨酸（密码子缬氨酸（Va