TNFAIP8作为膀胱癌潜在生物标志物的研究进展_李少红.pdf

，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿日期：修回日期：）综述 作为膀胱癌潜在生物标志物的研究进展李少红，王一 综述，王欣审校甘肃省人民医院检验科，甘肃兰州 摘要：膀胱癌发病率居泌尿系统恶性肿瘤的首位。膀胱癌的恶性程度、发病率、复发率均较高，而且肿瘤进展速度很快。目前仍缺乏对膀胱癌进行准确诊断的生物标志物。肿瘤坏死因子诱导蛋白（）作为一种新型免疫调节蛋白，是凋亡的负调节因子。近年研究证实 在多种人类肿瘤的发生、发展中起着重要作用，包括膀胱癌。本文就 在膀胱癌细胞中的表达和作用机制的研究进展进行综述。关键词：肿瘤坏死因子诱导蛋白；膀胱癌；生物标志物 ：中图法分类号：文章编号：（）文献标志码：，：，（），：；膀胱癌是男性中排名第位，女性中排名第 位的常见癌症。膀胱癌的发病率在发达国家相对较高，随着工业化的快速发展，其在世界范围内的发病率也在不断升高。由于膀胱癌会导致肉眼或镜下血尿，大约 的膀胱癌被诊断为非肌肉浸润性膀胱癌。然而，非肌肉浸润性膀胱癌在首次诊断后年内的复发率高达。当前膀胱癌治疗主要方案为根治性膀胱切除术放疗化疗，但术后患者的生存率依然很低。膀胱镜下活检是诊断膀胱癌的金标准，但膀胱镜属于侵袭性操作，阻碍了其在早期筛查中的应用，所以亟需不用侵袭性操作即可进行检测的诊断标志物。肿瘤坏死因子诱导蛋白（）是第一个被发现的 家族蛋白，相对分子质量为 ，是当前新发现的一种参与细胞免疫调控的促瘤因子。在大多数肿瘤中发现 的表达上调，这与抗凋亡和致癌基因的表达高度相关。此外，在肿瘤细胞耐药性的产生中也起着重要的作用。但膀胱癌中 的国际检验医学杂志 年月第 卷第期 ，基金项目：甘肃省人民医院青年科研基金项目（）；甘肃省卫生健康行业科研计划项目（）。通信作者，：。相关报道较少，在膀胱癌中作用的机制和表达水平尚不完全清楚。现对 作为膀胱癌潜在生物标志物的研究进展进行综述。概述 结构 是第一个被发现的 家族蛋白。已经有个转录本和个蛋白异构体被报道。转录本和编码了相同的 个细胞氨基酸序列，转录本、和分别编码 个氨基酸、个氨基酸和 个氨基酸序列，同样，转录本、也编码相同的 个氨基酸序列。这些异构体的相对分子质量为（）之间，端氨基酸序列同源性高度保守，端略有差异。蛋白含有一个高度保守的盘绕结构图案，它存在于所有 异构体中。肿瘤基因 和 也含有这样的盘绕结构图案，这些图案参与了许多生物学功能。早期的研究证明了 的氨基酸序列含有一个效应结构域（），它与细胞死亡调节蛋白（）和 同源物（）蛋白的 结构域显示出明显的同源性或相似性（超过），在端拥有一个 结构域，而在端缺乏一个 催化结构域，因此 可作为 结构域相关蛋白的抑制剂，如 相关死亡结构域样白细胞介素（）转换酶，表明该 功能可能与细胞凋亡和肿瘤生物学功能密切相关 。表达和调控 是在转移性人头颈部鳞状细胞癌中首次被发现的 家族蛋白，基因定位于号染色体正向链 区。在许多人体器官中，其蛋白质表达与其 表达水平相对不一致。最近的人类蛋白图谱数据清楚地表明，的 和蛋白表达主要分布于免疫系统和骨髓、胃肠道、肺部和脂肪组织中。在附睾、精囊、睾丸和前列腺组织中、输卵管、子宫颈和子宫内膜中发现 和蛋白表达水平中等，而在某些组织如胰腺、肾脏、甲状腺、肝脏和卵巢中发现较低水平的 和蛋白表达，在脑组织不表达。在细胞中的表达受多种因素的调控，包括转录因子、核因子（）、缺氧诱导因子（）和鸡卵白蛋白上游启动子转录因子（）。诱导 的表达，导致细胞生存率的提高。肿瘤坏死影子（）可与肿瘤坏死因子受体、（、）结合并诱发细胞炎症，导致 与其抑制剂 解离，随后 被激活并核定位。可能与 启动子结合并诱导 的表达。研究发现，在长期缺乏雄激素的 细胞系中，的表达发生了改变，这表明雄激素受体（）可能调节 的表达。另一方面，的表达在 细胞中被 和膀胱癌蛋白缺失（）抑制，是一种促凋亡蛋白复合物，。可以通过调节 蛋白水平，而诱导 基因表达并最终参与 介导的细胞凋亡。信号传递 与其他蛋白因子相互作用，调节细胞信号传导。可能与胶质细胞源性神经营养因子（）家族受体、富含丝氨酸精氨酸的剪接因子、导入素、蛋白酪氨酸磷酸酶和细胞周期蛋白 相互作用。同时，与自噬相关蛋白（）、酪氨酸单 氧 酶色 氨 酸 单 氧 酶 激 活 蛋 白 （）、精氨酸琥珀酸合成酶（）也会产生相互作用。等 利用免疫沉淀法，证明了 与 相互作用并促进了前列腺癌细胞的自噬蛋白磷。等 的人类相互作用组网络分析表明，还可能与 同源结构家族成员（）、中介复合物亚单位（）、复合物亚单位（）、具有叉头相关结构域的 相互作用蛋白（）、富脯氨酸（）和多配体聚糖结合蛋白（）相互作用。在肝细胞癌中，与大型肿瘤抑制激酶（）相互作用，是一种丝氨酸苏氨酸蛋白激酶，的过度表达抑制了 相关蛋白（）的磷酸化，导致 的核定位和稳定化，导致了细胞周期相关蛋白的上调和细胞增殖。该研究表明，通过 信号传导促进肝癌生长。和膀胱癌 在肿瘤中作用 在 细胞中的过表达可以减少凋亡细胞的数量，这表明 是一种抗凋亡分子。在 细胞中过表达 会增加细胞生长和致瘤性，并通 过 上 调 胶 原 蛋 白增 强 乳 腺 癌 细 胞 的 迁 移。能调节乳腺癌细胞的进展，的表达也与导管型乳腺癌（）相关。同样，过表达 会明显增加血管内皮生长因子（）、基质金属肽酶（）和基质金属肽酶（）的 表 达，并促 进 细胞 转 移。与 水平较低的患者相比，水平较高的患者所患肿瘤恶性程度较高，生存时间较短。在前列腺癌中，的耗竭增加了与抗增殖和凋亡有关的基因的表达，如 、脂肪非典型钙黏蛋白（）、和 肝 细 胞 受 体 （）。的耗竭还增加了脂肪酸氧化基因 的表达，并减少了几个致癌 基 因的表达，如 、等。在食管鳞状细胞癌（）中，的肿瘤组织标本发现 过表达，国际检验医学杂志 年月第 卷第期 ，过表达的患者年的淋巴转移复发率明显高于 低表达的患者或 阴性的患者。研究结果也表明：的高表达与 患者的 分期、肿瘤深度、淋巴结转移、远处转移、静脉侵犯和生存率低有关。在胃癌中，的表达较邻近的非癌组织低，的过量表达直接抑制 的表达，导致胃癌细胞体外增殖和体内肿瘤生长下降，提示 参与胃癌的发生和癌症的发展。同样，在肝癌中，可诱导肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，可加快肝癌发展。在多种肿瘤发生、发展过程中发挥着至关重要的作用，有望将来成为肿瘤治疗的新靶点。介导的膀胱癌发生机制异常血管的新生为肿瘤迅速生长运送了氧气和养料，并将代谢产物运走，是肿瘤持续生长的重要因素。血管内皮生长因子（）又称血管通透因子，是最主要的血管新生调节因子，广泛分布于各种组织和细胞中，它可诱导血管内皮生长因子受体（）的表达，它在血管形成、肿瘤生长和发展、动脉粥样硬化等方面有重要的调节作用。称为激酶插入区受体（），是酪氨酸激酶受体（）类亚家族成员，它可以促进内皮细胞迁移增殖，增加血管通透性。有研究表明，在胃癌细胞中表达水平上 调，促 进 胃 癌 细 胞 的 迁 移 增 殖 和 侵袭。在膀胱癌组织和细胞中高表达，敲除 基因后可抑制 的表达，而过表达 水平可促进 的表达，该结果提示 可能通过上调 的表达在膀胱癌发展中发挥作用。磷酸肌醇依赖性蛋白激酶（）是一种由 基因编码的蛋白质。在多种生长因子和激素激活的信号传导途径中起重要作用。它也是 信号通路中的一个重要分子。最近的研究表明，的抑制可以抑制乳腺癌的进展。在调节细胞迁移中具有重要作用，是一个有效的治疗靶点，提示 抑制剂可能有助于预防肿瘤的进展和组织的异常播散。激活 信号通路可介导 表达增强，从而 促 进 肿 瘤 血 管 新 生。研 究 结 果 显 示，通过促进 磷酸化上调 的表达，在膀胱癌细胞中发挥促肿瘤作用，通过抑制 磷酸化可逆转 过表达对膀胱癌细胞迁移增殖和血管生成的促进作用。因此，可能成为膀胱癌新的潜在生物标志物。总结 是第一个在头颈细胞癌中发现的 蛋白家族成员。的表达参与了多种人类癌症的血管形成、发生发展、转移和侵袭过程。有研究显示 不仅在乳腺癌、胃癌、食管癌、前列腺癌等多种肿瘤中高表达，还可以促进细胞存活和耐药。目前，关于 在膀胱癌中的作用报道较少。因此，未来的实验研究应对 在膀胱癌发生、发展及侵袭转移中的作用进行探讨，为膀胱癌未来的临床靶向治疗提供参考。参考文献 ，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（），（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：顾正忠，孙鹏达，王志成，等肿瘤坏死因子诱导蛋白样蛋白家族对炎症和肿瘤的调控作用及其机制研究进展 癌症进展，（）：，（）：国际检验医学杂志 年月第 卷第期 ，：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：陈金华，辜祖玄，邓立，等膀胱癌组织中 通过调节 表达促进膀胱癌 细 胞增殖、迁移和血管生成现代肿瘤医学，（）：，（）：（收稿日期：修回日期：）（上接第 页）协会肿瘤临床化疗专业委员会中国表皮生长因子受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南（版）中华肿瘤杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿日期：修回日期：）国际检验医学杂志 年月第 卷第期 ，