PEO-PPO嵌段共聚物抗肿瘤应用研究进展_王子潇.pdf

Med,2021,10(15):3369.53 卜静.玉竹（Polygonatum odoratum）品质对环境因子的响应及其遗传多样性研究D.西北农林科技大学,2012.54 王瑞君.白术和四君子汤复方活性多糖的筛选、结构表征及体外胃肠代谢研究D.上海交通大学,2017.55 El Kaoutari A,Armougom F,Gordon J I,et al.The abundance and variety of carbohydrate-active enzymes in the human gut microbiotaJ.Nat Rev Microbiol,2013,11(7):497-504.收稿日期：2022-06-09作者简介：王子潇，硕士，研究方向：药物制剂，E-mail:*通讯作者：苏淮，研究员，研究方向：药物制剂，E-mail:PEO-PPO嵌段共聚物抗肿瘤应用研究进展王子潇1，翁荣欣2，袁树建1，禹 柳1，吴倩倩1，苏 淮1*（1.山东福瑞达生物股份有限公司，山东 济南 250101；2.山东师范大学 生命科学学院，山东 济南 250399）摘 要：聚氧乙烯-聚氧丙烯（PEO-PPO）嵌段共聚物是一种理想并有前途的生物材料，因其优良的生物相容性和两亲性，广泛用于药物传递、疾病诊断和治疗等方面。PEO-PPO嵌段共聚物可通过自组装或与其他材料结合形成不同形态的纳米载体。近年，PEO-PPO嵌段共聚物对肿瘤区域的靶向性、解决肿瘤多药耐药性等问题被深入研究，且基于PEO-PPO-PEO型嵌段共聚醚（EPE型嵌段共聚醚）的多功能药物主动靶向载体在肿瘤治疗中应用越来越广泛，并根据肿瘤微环境的特点设计各种刺激响应型胶束，在抗肿瘤应用中取得重大进展。本文对基于PEO-PPO嵌段共聚物的给药系统在肿瘤治疗中的具体应用进行简要综述。关键词：PEO-PPO嵌段共聚物；抗肿瘤；多药耐药性；主动靶向；刺激响应型胶束中图分类号：R979.1 O63 文献标识码：A 文章编号：1672-979X（2023）01-VII-06DOI：10.3969/j.issn.1672-979X.2023.01.021Progress on Anti-tumor Application of PEO-PPO Block PolymersWANG Zi-xiao1,WENG Rong-xin2,YUAN Shu-jian1,YU Liu1,WU Qian-qian1,SU Huai1（1.Shandong Freda Biotech Co.,Ltd,Jinan 250101,China;2.College of Life Sciences,Shandong Normal University,Jinan 250399,China）Abstract:Poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)(PEO-PPO)block polymers are ideal and promising biological material,which are widely applied in drug delivery,disease diagnosis and treatment due to their good biocompatibility and amphiphilic properties.PEO-PPO block polymers can form different kinds of nano carriers by self-assembling or combining with other materials.In recent years,the problems of targeting tumor region actively and solving multidrug resistance through applying PEO-PPO block polymers have been deeply studied.Besides,it is widespread to utilize multi-functional drug carriers based on PEO-PPO-PEO block polyethers(EPE block polyethers)in tumor treatment,and various stimulus-responsive micelles are developed according to the characteristics of the tumor microenvironment,resulting in great progress in anti-tumor application.In this paper,the specific applications of drug delivery system based on PEO-PPO block polymers in tumor therapy are briefly reviewed.Key Words:PEO-PPO block polymer;anti-tumor;multidrug resistance;active targeting;stimulus-responsive micellessystemic inflammatory responses:a randomised cross-over trialJ.Gut,2019,68(8):1430-1438.51 彭壮,李弘,彭莎,等.玉竹多糖对D-半乳糖诱导衰老小鼠认知障碍的改善J.中华中医药学刊,2020,38(11):254-258,302-304.52 Seong H,Hong J W,Hyun H J,et al.Correlation between the level of social distancing and activity of influenza epidemic or COVID-19 pandemic:a subway use-based assessmentJ.J Clin 食品与药品 Food and Drug 2023年第25卷第1期 VII恶性肿瘤是世界上致死率最高的疾病之一1，目前，对于恶性肿瘤的治疗方法主要包括手术、放疗和化疗等。这些局部治疗手段，难以阻止肿瘤的浸润和转移；其中化疗往往导致严重的副作用，包括器官损害、恶心、呕吐、白细胞减少、贫血，及药物在深部肿瘤内积累受限，反复治疗后可能导致肿瘤耐药性。如何减少化疗对正常组织的副作用受到广泛关注2。聚氧乙烯-聚氧丙烯（PEO-PPO）嵌段共聚物是通过共价键将亲水的氧化乙烯（EO）链段和疏水的氧化丙烯（PO）链段联结在一起的高分子，是一种高分子非离子型表面活性剂，PPO嵌段在水溶液中表现疏水性质，而PEO嵌段与水亲合，从而使整个分子呈现两亲性3。根据分子支化度将其主要分为线型聚醚和支状聚醚两种类型，如BASF公司生产的丙二醇聚醚（商品名Pluronic）系列线型聚醚和乙二胺聚醚（商品名Tetronic）系列支状聚醚。当PEO-PPO嵌段共聚物的浓度大于临界胶束浓度（CMC）时，可自发形成胶束，从而产生多种特性。疏水PPO链可用于携带疏水药物，载药能力高，促进药物吸收；亲水PEO链具有稳定作用，可延长在体内的循环时间，避免网状内皮系统清除4。此外，一些PEO-PPO嵌段共聚物还可消耗细胞内三磷酸腺苷（ATP），抑制P-糖蛋白（P-gp）功能，影响药物外排和转运，具有改善肿瘤多药耐药（MDR）的作用5。本文就近年PEO-PPO嵌段共聚物在抗肿瘤方面的应用进行综述，旨在为PEO-PPO嵌段共聚物的研究提供参考与借鉴。1 聚合物胶束的被动靶向性许多药物通过影响人的非靶细胞和系统产生副作用，因此，药物传递系统的目的是提供特定部位的药物靶向性和阻止药物在非靶向部位过早释放。药物迅速从体内排出后降低疗效，因此需要增加药物循环时间，以便用较低的药物剂量达到治疗效果6。还有许多药物不能穿透组织血细胞屏障，这种屏障将目标细胞与灌注的血液分开，使药物很难转运到目标组织，如实体肿瘤。在这种情况下，药物输送系统必须帮助药物克服在体内运输的障碍。用PEO-PPO嵌段共聚物包裹药物是一种有效的手段，PEO-PPO嵌段共聚物可为药物提供足够大的空间装载，并克服药物短时间被代谢和脱靶效应。具有疏水PPO内核和亲水PEO外壳的胶束结构适合包裹疏水药物分子，其大小约为10 100 nm，可通过毛细血管循环，也可通过小血管开窗渗入目标器官7。百里香醌（TQ）对结直肠癌、乳腺癌、骨肉瘤、卵巢癌、髓系白血病和胰腺癌有抗癌作用。Shaarani等8采用乳化溶剂蒸发技术，采用不同分子量的PEO-PPO-PEO型嵌段共聚醚（EPE型嵌段共聚醚）F127和 F68对TQ进行封装，水合部分组装成具有PEO亲水链的球形结构，将TQ药物截留在疏水PPO的内核。在模拟人体胃肠道情况下，这些纳米分散物的溶解度和稳定性均增强。紫杉醇（PTX）是最常用的化疗药物之一，对非小细胞肺癌有强抗肿瘤作用，其作用机制是靶向癌细胞中进行有丝分裂的微管，但水溶性差和溶血副作用限制其临床应用。2006年首次报道了仅使用EPE型嵌段共聚醚 P123的PTX聚合物胶束的药代动力学和生物分布9。此后，Gu等10通过开发新的纳米载体系统，使用EPE型嵌段共聚醚P123、F68的单体和胶束与Span-40配制一种新型紫杉醇纳米制剂，并进行了体外溶血和体内抗肿瘤试验。21 d后，用新型制剂治疗的小鼠肿瘤体积是仅用紫杉醇治疗的小鼠的一半，是未治疗小鼠的1/6。溶血试验表明，新配方对人血细胞无溶血作用。这一发现意义重大，表明封装于PEO-PPO嵌段共聚物的药物治疗有效性得到增强。2 改善肿瘤细胞MDRMDR是成功化疗的主要障碍之一，是肿瘤细胞被作用于一种细胞毒剂后，对一系列结构上和功能上无关联的化合物产生交叉耐药11。这通常与药物外排泵如P-gp过度表达有关；也有证据表明与细胞新陈代谢的剧烈变化有关，特别是多药耐药细胞被证明并非使用葡萄糖作为主要的能量来源，而是脂肪酸12。近年，嵌段共聚物对多药耐药细胞的影响研VIII 食品与药品 Food and Drug 2023年第25卷第1期究较多。PEO-PPO嵌段共聚物在多药耐药细胞中具有独特的活性，包括减少腺苷三磷酸（ATP）数量和抑制P-gp，从而增加药物在细胞中的积累。除此以外，Rapoport等13首次证明EPE型嵌段共聚醚通过影响呼吸链复合物I和IV来抑制多药耐药细胞线粒体功能。多药耐药细胞线粒体功能发挥受阻导致活性氧积累和细胞色素C释放，其中细胞色素C可能使多药耐药细胞凋亡。EPE型嵌段共聚醚可能是目前已知的最有效的耐药细胞化学增敏剂14。Hong等15开发了一种pH敏感型胶束，用EPE型嵌段共聚醚 L61胶束包裹姜黄素，改善肿瘤细胞的多药耐药性。因为 L61和姜黄素选择性地聚集在线粒体中，通过降低ATP水平以及释放细胞色素C使线粒体衰竭，从而引发细胞凋亡相关因子caspase-9和caspase-3级联反应。3 通过多种修饰形式实现主动靶向性除了被动靶向外，PEO-PPO嵌段共聚物还通过配体修饰实现主动靶向。利用如细胞表面肿瘤相关抗原过度表达、肿瘤相对于正常组织酸性更强等特征进行主动靶向，靶向成分与靶组织上的抗原之间的特异性相互作用导致药物在靶组织中选择性积累，提高对肿瘤细胞的选择性，增强细胞内药物传递。主动靶向可减少副作用，药物只在肿瘤部位积聚，并可通过内吞作用被细胞吸收。通过这种方法，细胞内药物浓度更高16。PEO-PPO嵌段共聚物可与多种配体结合，如抗体片段、表皮生长因子、2-糖蛋白、转铁蛋白和叶酸等，以达到靶向肿瘤细胞的目的。PKKKRKV（Pro-Lys-Lys-Lys-Arg-Lys-Val，PV7），是一种七氨基酸肽，已成为