TRPV4基因相关疾病的遗传学诊断与管理_胡旭昀.pdf

86 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023TRPV4 基因相关疾病的遗传学诊断与管理胡旭昀 郝婵娟国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院 儿科重大疾病研究教育部重点实验室 北京市儿科研究所 出生缺陷遗传学研究北京市重点实验室（北京 100045）摘要：TRPV4基因相关疾病是一类具有相同致病基因但表型高度异质的疾病。根据其症状可分为两组不同的疾病：神经肌肉病和骨骼发育不良。在分子病因明确之前，TRPV4基因相关疾病常被临床归类为多个相互独立的疾病。因此，基因检测对TRPV4基因相关疾病的诊断和管理具有重要意义。文章介绍了TRPV4基因特点、相关疾病的种类和特征、遗传学检测、基因型-表型关联性以及诊断后的管理，为TRPV4基因相关疾病的诊断和治疗提供思路。关键词：TRPV4基因相关疾病；神经肌肉病；骨骼发育不良；基因诊断；基因型-表型关联性 Genetic diagnosis and management of TRPV4 disorders HU Xuyun,HAO Chanjuan(Beijing Key Laboratory for Genetics of Birth Defects,Beijing Pediatric Research Institute;MOE Key Laboratory of Major Diseases in Children,Beijing Childrens Hospital,Capital Medical University;National Center for Childrens Health,Beijing 100045,China)Abstract:TRPV4 disorders are a group of disorders with the same disease-causing gene but highly heterogeneous phenotypes.TRPV4 disorders can be divided into two different subgroups:neuromuscular disorders and skeletal dysplasia.TRPV4 disorders were clinically classified as multiple independent disorders before their molecular basis was discovered.Therefore,genetic testing is of great significance for the diagnosis and management of TRPV4 disorders.This paper reviews the characteristics of TRPV4 and each disorder,genetic testing methods,genotype-phenotype correlation information and management after diagnosis,providing ideas for the diagnosis and treatment of TRPV4 disorders.Key words:TRPV4 disorders;neuromuscular disorders;skeletal dysplasia;genetic diagnosis;genotype-phenotype correlationdoi:10.12372/jcp.2023.22e1621 专家笔谈 瞬时受体电位通道（transient receptor potential channel）是一种位于膜上的阳离子运输通道蛋白，其中瞬时受体电位香草酸家族4通道蛋白（transient receptor potential cation channel,subfamily V,member 4，TRPV4）由于其对Ca2+的高通透性并在多种疾病发展过程中扮演重要角色，而引起学术界的广泛关注1。TRPV4基因在全身多种细胞中均有表达。在神经系统方面，TRPV4基因可在外周神经元中表达并参与痛觉敏感2。在大脑中，TRPV4基因在神经元和胶质细胞中都有表达，可抑制粘多糖对小胶质细胞的激活，以及调节神经元的兴奋性3-4。在骨骼方面，TRPV4不仅可以诱导多能干细胞形成软骨，还可以在成骨和破骨细胞中表达，调节成骨形成和吸收5-7。TRPV4基因变异可导致常染色体显性遗传的两组表型显著不同的疾病：神经肌肉病和骨骼发育不良。1 TRPV4基因相关疾病1.1 TRPV4基因相关神经肌肉病TRPV4基因相关神经肌肉病的特征是先天性或迟发性、静止性或进行性的周围神经病变，并伴有喉功能障碍（即声带麻痹）、呼吸功能障碍和关节挛缩的多种组合。1.1.1 Charcot-Marie-Tooth病2C型 Charcot-Marie-Tooth病（CMT）是一种周围神经系统异常的疾病，以远端肌肉的进行性虚弱和萎缩为特征，最初是腓骨肌受累，进而发展为手臂。根据电生理和组织病理特性，CMT分为两大类：原发性外周脱髓鞘神经病（CMT1）和原发性周围轴突神经病（CMT2）。基金项目：国家自然科学基金项目（No.32270728、82000745）87 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023Charcot-Marie-Tooth病2C型（CMT2C，OMIM#606071）的神经病变特征为轴变异性，无明显髓鞘改变，神经传导速度正常或轻微降低，进行性远端肌肉无力和萎缩，伴膈肌和声带麻痹8。发病年龄从出生至60岁不等，发病越早症状越严重。1.1.2 肩腓型脊髓性肌萎缩 肩腓型脊髓性肌萎缩（scapuloperoneal spinal muscular atrophy，SPSMA，OMIM#181405）的特征是进行性肩胛腓骨萎缩和无力，严重时可表现出先天性肌肉缺失。同时还伴有喉功能障碍（同CMT2C的喉软化症和声带异常）、声带麻痹和短暂发音困难。部分患者会表现出一些骨骼异常，如脊柱侧弯、髋关节发育不良、肢体长度不对称、指弯曲、摇椅足等9。1.1.3 先天性远端脊髓性肌萎缩 先天性远端脊髓性肌萎缩（congenital distal spinal muscular atrophy，CDSMA，OMIM#600175）临床表型多变，典型特征为先天性、非进行性下肢运动神经元丧失，导致下肢远端肌无力和萎缩，并伴有先天性（或早期）髋关节、膝关节和踝关节屈曲挛缩。其他可能的症状还包括下肢腱反射减弱或消失、骨骼异常（双侧马蹄足内翻、脊柱侧弯、脊柱后凸、腰椎前凸等）、运动发育迟缓、蹒跚步态、关节过度松弛和/或膀胱、肠道功能障碍等10。1.2 TRPV4基因相关骨病根据国际骨骼发育不良学会分类学委员会（Nosology Committee of the International Skeletal Dysplasia Society，NCISDS）发布的第10版命名名录，目前有461种骨病，通过临床症状、影像学表现和/或分子病因将其分为42组11。其中TRPV4基因变异导致的一系列骨骼发育不良谱系疾病位于NCISDS分类中第8组，统称为“TRPV4遗传性骨病”。TRPV4遗传性骨病主要以常染色体显性模式致病，该基因变异引发的疾病表型多样，从轻型的短指关节病到严重的致死型变形骨发育不良，由轻到重包括6种骨病亚型12。1.2.1 家族型短指关节病 家族型短指关节病（familial digital arthropathy brachydactyly，FDAB，OMIM#606835）的短指畸形在出生时并不明显，在幼儿时期，中/远端指骨开始相对性缩短，指间关节肿胀伴活动受限。患儿多10岁前发病，手部症状较脚部症状更为明显。进入儿童期后手脚的其他关节出现疼痛和变形。家族型短指关节病的临床症状与其他TRPV4遗传性骨病相对较为独立，并不表现出不成比例的身材矮小和进行性脊柱畸形。该病应与反应性关节病、糖尿病性关节病和其他形式的短指进行鉴别诊断。1.2.2 常染色体显性短躯干3型 常染色体显性短躯干3型（autosomal dominant brachyomia type 3，AD-BO，OMIM#113500）是伴有身材矮小的TRPV4遗传性骨病中表型最轻微的。其名字来源于希腊词根“brachy-”和“-olmos”，分别意为“矮小”和“躯干”。患者只有轻微的身材矮小，四肢及运动功能不受影响。即使在同一家系中不同患者的严重程度也可能不同，身高范围可在正常身高到中度矮小之间。1.2.3 Kozlowski型脊柱干骺端发育不良 Kozlowski 型脊柱干骺端发育不良（spondylometaphyseal dysplasia，Kozlowski type，SMDK，OMIM#184252）以短躯干型矮小为特征，患者出生时身长在正常水平，一般在儿童早期出现生长缓慢、身材不成比例、步态异常和膝内翻等症状并愈发明显，同时常见早发性骨关节炎，成年平均身高130150 cm。1.2.4 Maroteaux型脊柱干骺端发育不良 Maroteaux 型脊柱干骺端发育不良（spondyloepiphyseal dysplasia，Maroteaux type，SEDM，OMIM#184095）以短躯干型身材矮小和短指畸形为特征。出生时身长在正常水平。儿童期出现明显的生长缓慢和短躯干型身材矮小等症状。随着时间的推移，膝外翻和脊柱侧弯逐渐发展。部分患者有骨质疏松症的表现。其他骨骼症状包括椎管关节发育不良、骨龄延迟、椎体变扁、椎体终板不规则、方形髂骨翼、长骨/股骨干骺端发育不良和腕骨畸形等。1.2.5 类扭伤型侏儒 类扭伤型侏儒（OMIM#168400）可能是最罕见的TRPV4遗传性骨病，其特征是严重的肢体畸形、关节错位/挛缩、膝外翻、长骨弯曲、身材矮小和脊柱侧弯，这些症状一般是先天性的，并逐年加重。成年平均身高90110 cm。该病需要与COL2A1变异导致的Kniest发育不良（主要差别包括椎骨扁、管状骨缩短、干骺端扩张以及胸骨短 88 临床儿科杂志 2023 年 第 41 卷第 2 期 J Clin Pediatr Vol.41 No.2 Feb.2023宽）、COL11A1或COL11A2变异导致的纤维软骨增生症（主要差别包括肢根缩短、干骺端呈哑铃形、椎体呈梨形以及肋骨远端呈杯状）以及HSPG2变异导致的Dyssegmental发育不良。1.2.6 变形性骨发育不良 变形性骨发育不良（metatropic dysplasia，MD，OMIM#156530）的名称来源于希腊语“metatropos”，意为“有变化/变化的模式”，因出生时和儿童期身体比例的显著逆转而得名：出生时由于长骨干骺端异常，四肢与躯干相比有不成比例地缩短；而在儿童期，当扁平椎、脊柱侧弯和/或后弯变得更严重时，躯干与四肢相比变得相对较短。脊柱异常还累及颈椎C1/2区域，引起齿状突发育不全和半脱位。影像学表现可能有肋骨、长骨缩短及干骺端增宽或不规则。关节表现在X线片和体格检查中较为明显。由于胸部极窄伴肺实质发育不全，变形性骨发育不良在产前或围生期可能是致命的。围生期存活的婴儿通常会发展为严重的脊柱侧弯，最终影响肺功能。一些严重的患者还可表现出关节活动度差、关节挛缩和斜颈。该病需要与先天性脊椎管发育不良（COL2A1变异）、Morquio综合征（GALNS或GLB1变异）、X-连锁迟发性脊柱骨骺发育不良（TRAPPC2变异）进行鉴别诊断。2 TRPV4基因相关疾病的基因诊断2.1 TRPV4基因与蛋白结构TRPV4基因位于12号染色体q24.11区域