α核素放射性药品质量控制方法浅析_邱学军.pdf

核素放射性药品质量控制方法浅析邱学军,崔晓艳,邵长芳,王定坤,孔晓卉,杨 柳(原子高科股份有限公司,北京1 0 2 4 1 3)D O I:1 0.1 1 7 4 8/b j m y.i s s n.1 0 0 6-1 7 0 3.2 0 2 2.1 1.0 3 5收稿日期:2 0 2 2-0 7-0 5;修回日期:2 0 2 2-0 9-0 7通讯作者:杨柳。E-m a i l:y a n g l i u 1c i r c.c o m.c n摘要:核素具有透射线能量高、射程短、放射生物学效应和细胞毒性作用强等特点,被认为对多种癌症的体内放射治疗都具有良好的应用前景。目前,适合于标记治疗用核素放射性药品的核素数量少,制备和纯化都十分困难,因此,至今多数核素放射性药品仍处于临床研究阶段。放射性药品的质量控制对患者用药安全至关重要,也是对核素放射性药品研究的重要推动。本文对核素放射性药品研究的国际、国内现状进行了调研,并根据核素性质提出了常见及最有前景的放射性核素(2 2 3R a,2 2 5A c等)的物理鉴别、放射性核纯度等质控项目的可行性研究思路,相信随着国内核素放射性药品质量控制研究的不断深入,必定能够推动核素放射性药品在国内早日获批上市。关键词:核素放射性药品;质量控制;放射性核纯度;2 2 5A c;2 2 3R a中图分类号:文献标识码:AA nA n a l y s i so fQ u a l i t yC o n t r o l o fA l p h a N u c l i d eR a d i o p h a r m a c e u t i c a l sQ I U X u eju n,C U IX i a oya n,S HAOC h a ngf a ng,WANGD i ngk u n,KONG X i a o h u i,YANGL i u(H T AC o.,L t d.,B e iji ng1 0 2 4 1 3,C h i n a)A b s t r a c t:A lph an u c l i d e sa r ef e a t u r e dw i t hc h a r a c t e r i s t i c so fh ighr a d i o l u c e n te n e rg y,s h o r tr a nge,s t r o ngr a d i o b i o l ogi c a l e f f e c t s a n d cyt o t o x i c e f f e c t s,a n da r e c u r r e n t lyc o n s i d e r e d t oh a v e ago o dap pl i c a t i o npr o spe c tf o r i n t e r n a l r a d i a t i o nt h e r ap yo f av a r i e tyty pe s o fo f c a n c e r s.A tpr e s e n t,t h en u m b e ro f -n u c l i d e s s u i t a b l ef o r l a b e l i ngt h e r ape u t i c-n u c l i d er a d i oph a r m a c e u t i c a l si sl i m i t e d,a n di ti sv e ryd i f f i c u l tt opr epa r ea n dpu r i fyt h e m.T h e r e f o r e,m o s t -n u c l i d e r a d i oph a r m a c e u t i c a l s a r e s t i l l k ept i n t h e c l i n i c a l r e s e a r c h s t age.T h equ a l i tyc o n t r o lo fr a d i oph a r m a c e u t i c a l s i se s s e n t i a lf o rpa t i e n tm e d i c a t i o ns a f e tya n di sa l s oa ni mpo r t a n tpr o m o t i o nf o rt h es t u dyo f-n u c l i d er a d i oph a r m a c e u t i c a l s.I nt h i spape r,t h ei n t e r n a t i o n a la n dd o m e s t i cs t a t u so ft h es t u dyo f-n u c l i d er a d i oph a r m a c e u t i c a l si sr e v i e w e d,a n dt h ef e a s i b i l i tys t u dys t r a t egi e so fqu a l i tyc o n t r o l i t e m s,s u c ha sphys i c a l i d e n t i f i c a t i o na n dr a d i o n u c l i d epu r i tyo f c o mm o na n dm o s tpr o m i s i ng-r a d i o n u c l i d e s(2 2 3R a,2 2 5A c,e t c.),a r epr opo s e da c c o r d i ngt ot h epr ope r t i e so fn u c l i d e s.I t i sb e l i e v e di nt h e f i e l d t h a t w i t h t h e c o n t i n u o u s d e epe n i ngo f t h equ a l i tyc o n t r o ls t u dyo f -n u c l i d er a d i oph a r m a c e u t i c a l s i nr e s e a r c hc o mm u n i tyo fC h i n a,i tw i l l c e r t a i n lypr o m o t et h ee a r lym a r k e t i ngo f-n u c l i d er a d i oph a r m a c e u t i c a l s i nC h i n a.K e yw o r d s:A lph an u c l i d e r a d i oph a r m a c e u t i c a l s;Q u a l i tyc o n t r o l;R a d i o n u c l i d epu r i ty;2 2 5A c;2 2 3R a 放射性核素靶向治疗(T AT)技术正在成为肿瘤治疗的主攻方向之一,适用于肿瘤靶向治疗的核素包括放射性核素、放射性核素及俄歇电子核素等1。与核素相比,核素具有透射线能量高、射程短、放射生物学效应和细胞毒性作用强等特点,被认为对散在性癌和微转移癌的内放射治疗具有良好的应用前景2。目前,适合于治疗用放射性核素的仅有2 1 3B i、2 2 5A c、2 1 2B i、2 2 3R a、2 1 1A t、1 4 9T b和2 2 7T h等少数几种,由于这些核素来源有限、制备和纯化十分困难,至今多数T AT技术仍处于临床试验和临床研究阶段。迄今为止,仅有X o f i g o(2 2 3R a C l2注射液)于2 0 1 3年作为世界上首个放射性核素药品获批在美国和欧盟上市,用于治疗晚期骨转移型去势抵抗前列腺7791标记免疫分析与临床 2 0 2 2年1 1月第2 9卷第1 1期癌2。由于其射程较短,粒子在衰变处只能穿透数个细胞,核素是治疗小体积、均质性、转移性癌症的理想之选。尽管核素作为放射性药品有其优势,但治疗核素数量远少于治疗核素。核素如2 2 5A c,其国际市场的可靠供应来自少数几个国家的钍基发生器系统,年产量小于2C i,其极少的供应及昂贵的价格难以支撑大规模的临床研究和应用3,同时也制约了国内核素放射性药品质量控制研究。通 过 对 中 国 药 典(C h P2 0 2 0)、美 国 药 典(U S P-4 2-N F 3 7)和 欧洲药典(E P9.0)中关于核素放射性药品质量控制指导原则的调研,其中收录的放射性药品质量控制指导原则和放射性检定方法总结,见表1和表24,发现三个国家的药典正文中均未收录核素放射性药品。表1 C h P2 0 2 0、U S P-4 2-N F 3 7和E P9.0中收载的放射性药品质量控制指导原则药典名称指导原则适用药品类型主要内容C h P2 0 2 01)正电子类放射性药品质量控制指导原则 通则9 5 0 12)锝9 9 mT c 放射性药品质量控制指导原则 通则9 5 0 21)回旋加速器制备的正电子类放射性药品2)发生器制备的高锝9 9 mT c 酸钠注射液及其与注射用配套药盒制备得到的放射性药品1)正电子类放射性药品的质量控制项目质量保证措施及放行条件2)锝9 9 mT c 放射性药品质量控制项目、质量保证措施及放行条件U S P-4 2-N F 3 71)P o s i t i o nE m i s s i o nT o m o g r a p h y D r a g s-I n f o r m a t i o n2)P o s i t i o nE m i s s i o n T o m o g r a p h y D r a g sf o r C o m p o u n d i n g,I n v e s t i g a t i o n a l,a n dR e s e a r c hU s e s1)正电子类放射性药品2)用于合成、试验和研究用途的正电子类放射性药品1)P E T药物开发和生产中的质量控制技术、质量保证措施、成品质量特性及其分析方法2)生产过程控制、材料及设备的控制、质量保证 措 施、成 品 的 质 量 控 制 和 验 收标准E P9.01)R a d i o p h a r m a c e u t i c a l p r e p a r a t i o n s(0 1 2 5)2)C h e m i c a lp r e c u r s o r sf o rR a d i o p h a r m a c e u t i c a lp r e p a r a t i o n s(2 9 0 2)3)5.1 9.E x t e m p o r a n e o u s p r e p a r a t i o n so f r a d i o p h a r m a c e u t i c a l s1)一般放射性药品制剂、放射性核素发生器、放射性药品制剂试剂盒以及放射性核素前体2)放射性药品化学前体3)即时制备的放射性药品(E P R s)1)放射性药品定义、放射性核素的生产途径、药品的质量控制试验及参数、储存条件及标签内容2)化学前体定义、生产工艺、质量控制试验及参数、储存条件及标签内容3)E P R s的生产制备过程以及成品的质量控制和放行表2 C h P2 0 2 0、U S P-4 2-N F 3 7和E P9.0中收载的放射性药品检定方法的比较药典名称相关通则放射性检验项目及方法核素鉴别放射性核纯度放射化学纯度放射性活度C h P2 0 2 0 放射性药品检定法 通则1 4 0 1谱仪 法,半 衰 期 测定 法,质 量 吸 收 系数法半导体谱仪纸色谱法、薄层色谱法、电泳法与放射性测量结合井型电 离 室