MicroRNA参与多囊卵巢综合征代谢紊乱的研究进展_徐若翔.pdf

综述 参与多囊卵巢综合征代谢紊乱的研究进展徐若翔，尹徳，张玮，黄伊里，邹海超，符晓倩基金项目：广西高校中青年教师科研基础能力提升项目资金（项目编号：）；广西大学生创新创业自治区级项目资金（项目编号：）作者单位：广西 南宁，广西医科大学基础医学院；广西医科大学第一附属医院生殖医学研究中心作者简介：徐若翔，广西医科大学本科生在读通信作者，：【关键词】微小；多囊卵巢综合征；代谢紊乱；糖代谢；脂代谢【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】（）：.微小（，）是一类小分子非编码，广泛存在于多囊卵巢综合征（，）患者的外周血和组织液中，影响 代谢紊乱的发病及进展，其通过与靶基因信使（，）的特定位点结合，抑制该基因编码蛋白的合成或诱导 的降解，从而参与基因表达的转录后调控。能够调节人体近 的基因，广泛参与细胞生长、发育、分化、凋亡及细胞周期调控等活动，在生理、发育和控制基因转录后表达的过程中扮演着至关重要的角色，近年来其在代谢紊乱中的作用也逐渐显现。是育龄期女性常见的内分泌及代谢紊乱性疾病，全球育龄期女性 的患病率约为，并且呈逐年上升趋势，其主要的临床特征为高雄激素血症、慢性无排卵、卵巢多囊样改变，常伴有胰岛素抵抗（，）、肥胖、轻度慢性炎症等。的病因复杂，其发生与代谢紊乱在一定程度上和 表达水平变化密切相关。本文综述了近年来关于 在 代谢紊乱致病机制方面的研究进展，以分析其在未来疾病诊断、治疗中的应用潜力。与糖脂代谢 是 患者发生代谢紊乱的主要表现。可以降低胰岛素对糖代谢的作用，造成高胰岛素血症和慢性高血糖。研究发现，与月经周期的长短、体质量指数（，）的高低、高雄激素症及多囊卵巢的发生有相关性，并更易发生于 患者。主要原因是胰岛素受体和胰岛素受体底物 丝氨酸磷酸化增加和酪氨酸磷酸化减少，导致胰岛素信号通路失活，进而改变了经典胰岛素靶细胞（如脂肪细胞、骨骼肌）和卵巢的糖代谢途径。同时，与高睾酮和低性激素结合球蛋白浓度密切相关，也是导致 高雄激素血症的因素之一。脂质代谢异常在 患者中也占有较大比例。患者的平均甘油三酯水平高于非 女性，高密度脂蛋白胆固醇（）水平较低，非高密度脂蛋白胆固醇水平较高。肥胖和 加重了动脉粥样硬化等心血管疾病的发生，同时肥胖与月经周期、及高雄激素体征呈明显的相关性。既往研究认为，过氧化物酶增 殖 物 激 活 受 体（，）基因的一些突变是导致 肥胖发病的主要机制，它促进脂肪生成，改变饮食行为（主要与高雄性激素与食欲增加有关）。但是，以上理论不能完全解释 的所有代谢问题。近年来随着研究的深入，发现 参与包括 型糖尿病（，）、不孕症、动脉粥样硬化、子宫内膜异位症、肿瘤等疾病的发生发展，其在 代谢紊乱中的作用受到关注。在众多已被分类的 中，通过影响代谢途径参与 发病的主要有以下 种：、和。参与 发病相关机制 等于 年首次从 细胞中检测到，它包含 和 两个亚型。不仅与肿瘤的发生、发展有关，在激素代谢、中国计划生育和妇产科 年 第 卷 第 期肥胖、胰岛素信号转导等过程中也扮演着重要角色。对对糖糖代代谢谢的的影影响响 可能通过抑制叉头框转录因子（，）和 等调控因子介导，调节血糖浓度，影响糖代谢。在血糖正常人群中，等的研究发现 的表达与空腹血糖水平具有很强的正相关关系，提示其可能在早期高血糖症中扮演了重要角色。然而，在高血糖合并肥胖型 患者中，表达与血糖水平呈负相关。由于核转录因子 在胰岛 细胞中高表达并参与调控胰岛 细胞多种生理功能，而 可以抑制 表达，上调胰岛素合成分泌相关蛋白 及相关蛋白水平，从而促进胰岛 细胞胰岛素合成分泌增加。结果提示，可以促进肥胖型 患者胰岛 细胞分泌 胰 岛 素，从 而 使 血 糖 浓 度 降 低。是的直接靶点，研究发现，通过靶向 影响磷脂酰肌醇（）激酶（，）蛋白激酶（，）通路进而负向调节 表达，或通过抑制胰岛素信 号 通 路 中 胰 岛 素 受 体 底 物 （，）、的磷酸化，最终升高细胞外血糖浓度，介导 细胞 发生。这与上文提到的 在肥胖型 患者中的调控效果相反，提示 对机体血糖调节表现双相作用。作为代谢综合征的重要组成部分，的特征是持续性高血糖。在 大鼠或糖尿病患者脂肪组织中 表达量均上调。同时，等研究指出，患者血清 水平的变化与糖代谢受损相关，可作为 患者葡萄糖代谢紊乱的潜在生物标志物。以上结果提示，对于血糖水平表现出双向调节作用，在、以及代谢紊乱的发生、发展过程的不同阶段，可能发挥了完全不同的作用，参与糖代谢进程。其表达量可能与体内胰岛素和血脂水平相关，具体机制有待进一步研究。对对脂脂代代谢谢的的影影响响多项研究提示，可通过抑制、反应元件结合蛋白（，）和 增强子结合蛋白（，）等抑制脂肪细胞分化以及脂类的合成和转运，最终对 的发病与进展产生保护作用。对 脂 肪 细 胞 分 化 有 着 负 向 调 控 作 用。等研究结果表明，在 脂肪前体细胞中表现出明显的抗脂肪生成作用。等发现，通过抑制 从而抑制脂肪前体细胞向脂肪细胞分化。这种抑制作用可以改善 小鼠卵巢功能，增加小鼠排卵前卵泡数量，可能对 有缓解和治疗作用。此外，作为脂肪代谢的关键转录因子，在人体中起着调控脂肪细胞分化、脂肪酸代谢和胆固醇代谢的重要作用。过表达的 可通过靶向调节抑制 和 的基因和蛋白的表达水平抑制脂肪细胞生成。郑燕在关于 患者的研究中发现，组的外周血单个核细胞中 的表达水平均显著低于对照组，并认为外周血单个核细胞 表达下调可能促进 患者高胰岛素血症和高雄激素血症的发生，而高胰岛素和高雄激素可以在脂肪干细胞水平影响脂肪内分泌的调节作用下，降低 的表达量。综上，表达对于脂肪细胞数量和脂肪合成有抑制作用，然而脂肪细胞的减少对于 的发病机制影响结果并不统一，与卵巢内成熟卵泡数量、体内胰岛素、雄激素水平有密切关系，具体机制有待进一步研究。参与 发病相关机制 由其初级转录物 加工成熟而来，与多种疾病密切相关。近年来国内外研究者对 进行了大量的研究工作，发现 不仅在肿瘤的发生、进展和转移中起着关键性的作用，也可通过调控人体代谢通路，参与疾病发生。对对糖糖代代谢谢的的影影响响 在高血糖患者的血清中明显升高，同时参与了 患者代谢紊乱。等在糖耐量减低和 受试者中观察到 明显上调，认为 与糖尿病前期状态相关，是糖尿病早期重要的预测因子。白爱红等对 患者外周血清 与肥胖、糖脂代谢指标的相关性分析发现，与、低密度脂蛋白胆固醇（）、指数（）均存在显著正相关，提示 可能参与了糖代谢异常的进程。然而，等在 患者与健康组对照研究中发现，与、腰围、胰岛素和 水平之间存在显著的负相关关系，提示 水平可能对肥胖及其相关的代谢特征（如高胰岛素血症）等起到保护作用。这些研究结果存在差异可能与入组人群的基础疾病不同（和）有关。此外，体液中的 可依靠细胞外囊泡（外泌体、微粒体和凋亡膜泡）、高密度脂蛋白（）和低密度脂蛋白（）以及 结合蛋白等多种载体运输。故相同体液（如血清）中 的来源不同可能是引起结果差异的另一个原因。因此，需要进行额外的研究来区分游离 和膜包裹，以保证结果的严谨性。总而言之，以上结果仍然提示 参与了 糖代谢异常和肥胖的发生。未来期待更多更深入的机制研究，以明确 在糖代谢中的作用。对对脂脂代代谢谢的的影影响响 可通过调控 相关通路和靶基因脂肪酸延长酶（，）的表达，影响脂质代谢和 发病。是人体重要的转录因子，与脂质代谢密切相关，是调控脂肪干细胞生长分化通路的重要组成部 分，调控细胞内脂滴的合成和生长。已被证实是 最重要的调控因子之一，可诱导其磷酸化和降解。等研究表明，外周血中被抑制的靶向调控 和细胞周期依赖性激酶（，），使其表达水平下调，使肾小管上皮细胞内 总水平和核内（）水平显著降低，磷酸化的 （）水平显著升高，从而促进甘油三酯的合成，即通过对 通路的调控影响脂质代谢。同时，在卵巢中 作为一个重要的转录调节因子参与 发病。肥胖 患者中，囊性纤维化跨膜传导调节因子（，）和 表达水平在颗粒细胞中降低，基因沉默，使得 表达减少，进而减少糖异生，促进脂肪生成。这些结果提示，外周血中 通过 相关通路的调控影响脂质代谢，可能是 的发病因素之一。在牛组织中，在乳脂率高的牛乳腺上皮细胞中显著上调，并可能通过抑制 和蛋白质表达促进甘油三酯生成；在人类体液中，的表达水平在高血脂患者血清中显著上调，与血 清 脂 质、炎 症 指 标 呈 正 相 关。这 些 结 果 提 示促进甘油三酯合成，参与脂质代谢调节，可能与血脂升高相关。参与 发病相关机制 在 患者卵泡液和血清中的表达均显著降低，这使得 可能成为 诊断和治疗的生物标志物。研究表明，可能通过参与糖代谢和脂代谢影响 的发生和进展。对对糖糖代代谢谢的的影影响响 可能通过调控 通路调节胰岛素信号调节因子，提示 参与调节糖代谢。等研究发现，在 动物模型中，肝内的、上调，使用胰岛素增敏药物吡格列酮治疗，能下调上述因子的水平；下调肝脏中 基因，转录激活，后者被 直接抑制。由此解释了 动物模型中 显著上升，但经过吡格列酮治疗后恢复正常的部分原因。该项研究揭示了 作为肝脏代谢途径中潜在关键调节剂的作用。等发现，使用二甲双胍治疗后，患者 水平降低，表明 与高血糖相关。然而，另一些研究表明，对于 疾病的影响可能并不通过糖代谢实现。对于诊断不足一年的早期 患者，血清 与正常人相比无统计学差异；患者接受改善 治疗后，的表达亦无明显差异，但观察到 的表达水平与促性腺激素水平呈负相关，提示 可能抑制促性腺激素的合成，但不参与病理性胰岛素信号传导。目前的 动物模型和临床研究结果尚不能明确 表达差异与血糖水平之间的关系。先前关于 与糖代谢的研究，绝大多数在动物模型上完成，鲜有临床数据支撑。是糖代谢紊乱和 的原因还是结果，目前仍缺乏深入的机制研究。虽然 参与 发病的机制可能和激素水平、糖代谢等都有一定关系，但动物模型与 患者的临床研究结果缺乏一致性，有待进一步优化实验方案，进行深入研究。对对脂脂代代谢谢的的影影响响 与 患者的脂代谢紊乱密切相关。患者 与 和 的表达呈显著正相关，与 呈负相关，表明 可能参与了肝脏脂质代谢的调节。等发现 几乎参与了脂肪合成的各个过程。等研究发现，可以充当前馈负调节剂，微调 介导的肝脏脂代谢基因的调节。这些结果提示，对于脂类代谢起到了保护作用，这种作用在 的发生和发展过程中有可能起到保护作用，但具体机制有待进一步的研究。参与 发病相关机制 是 家族成员。有研究报道，在多种恶性肿瘤中存在异常表达，包括乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌和肾透明细胞癌等。同时，在 患者中表达下调，对 有较高的诊断价值，并与糖脂代谢有关。对对糖糖代代谢谢的的影影响响 通过靶向调节磷酸酶和紧张素同源物（，）水平在 肥胖患者的糖代谢中发挥作用，在 患者血清中高表达，并与 呈负相关。的高表达抑制了 和 的磷酸化，同时增加 的磷酸化，从而降低糖原合成酶激酶（，）的磷酸化水平，减少糖原的合成。对对脂脂代代谢谢的的影影响响肥胖是 的危险因素。可能通过 信号通路影响 的发生发展。信号可以通过调节蛋白激酶 的磷酸化抑制脂肪细胞脂解作用。此外，还与脂肪细胞分化有关。当使用 信号通路的抑制剂 时，的磷酸化和细胞外信号调节激酶 减少，脂肪细胞分化程度降低，甘油三酯和脂肪酸的合成被显著抑制。以上分析表明，当 信号通路被抑制时，脂肪细胞分化的程度降低。其他 对糖脂代谢的影响糖代谢方面，多项研究关注 对 表达水平的调节，认为后者是介导 发生的重要因素。已被证实在 女性卵泡液中大量存在，通中国计划生育和妇产科 年 第 卷 第 期过抑制 表达，降低 脂肪细胞对胰岛素的敏感性。在 女性脂肪组织中，可靶向下调 表达；抑制 活性可促进 表达，该结果提示 通过调节 表达参与 的发生。在 性 大鼠的卵巢组织中过表达，通过靶向抑制高迁移率蛋白 来抑制 的产生。这些研究结果表明，多种 通过抑制 的表达，在 患者 的发生中起重要作用。此外，还能调控胰岛素信号通路中多种蛋白的表达水平，其中 信号通路受到广泛关注。、和 可以靶向 通路，并在 糖 耐 量 受 损 的 患 者 中 明 显 上 调；抑制 激酶活性，、和