氨甲环酸在手术患者中的应用进展_刘迎壮.pdf

转化医学杂志 2022年12月 第11卷 第6期Translational Medicine Journal,Vo1.11 NO.6,Dec 2022氨甲环酸在手术患者中的应用进展刘迎壮，李纳，杨庆彬，周琦，焦勇强，赵素斌 摘要 手术过程中出血是较为常见的一种情况，术中出血会造成严重的低血压，心肺肾损伤等严重的并发症，增加手术的难度，使患者预后不佳。纤维蛋白溶解亢进导致的术中出血是主要原因之一。目前氨甲环酸（Tranexamic acid,TXA）是抗纤维蛋白溶解剂中应用最广泛的一类药物。TXA的使用可以有效减少手术过程中的出血，但其在手术中的应用途径、剂量等有所争议。本文搜集文献，总结了TXA在几种手术过程中的最新应用数据。探讨TXA的临床使用，了解TXA在临床手术中使用情况，最大程度减少出血的发生。关键词 氨甲环酸；手术；纤溶酶 中图分类号 R65 文献标志码 A 文章编号 2095-3097（2022）06-0402-04doi:10.3969/j.issn.2095-3097.2022.06.017Application progress of tranexamic acid in surgical patientsLIU Yingzhuang1,LI Na2,YANG Qingbin1,ZHOU Qi1,JIAO Yongqiang3,ZHAO Subin4（1.College of Clinical Medicine,Hebei University of Engineering,Handan Hebei 056004，China；2.Department of Cardiology,Xingtai Peoples Hospital,Xingtai Hebei 054000，China；3.Department of Orthopaedics,Affiliated Hospital ofHebei University of Engineering,Handan Hebei 056004，China；4.Department of General Surgery,Affiliated Hospital ofHebei University of Engineering,Handan Hebei 056004，China）Abstract Hemorrhage during operation is a relatively common condition,which will cause severe hypotension,cardio pulmonary renal injury and other serious complications,increase the difficulty of operation,and make the prognosis of patients poor.Intraoperative hemorrhage caused by hyperfibrinolysis is one of the main causes.At present,tranexamic acid(TXA)is the most widely used class of antifibrinolytic agents.The use of TXA can effectively reducethe bleeding during surgery,but the way and dosage of its application in surgery are controversial.This article collectedthe literature and summarized the latest application data of TXA in several surgical procedures.To explore the clinicaluse of TXA,understand the use of TXA in clinical surgery,and minimize the occurrence of bleeding.Key words Tranexamic acid;Surgery;Fibrinolytic enzyme目前，在手术过程中出血是较为常见的一种情况，术中出血会造成严重的低血压，心肺肾损伤，急性凝血病和代谢酸中毒等一些严重的并发症，使患者预后不佳。纤维蛋白溶解亢进导致的术中出血是主要原因之一。氨甲环酸（Tranexamic acid,TXA）、抑肽酶、氨基己酸等是目前为止应用最为广泛的抗纤维蛋白溶解剂，抑肽酶由于其严重的不良反应，渐渐退出应用市场，而TXA目前已被证明可以有效减少各种手术导致的出血及在一些情况下可以降低死亡率，并且不良反应较小。如著名的WOMAN试验1显示，与安慰剂相比，TXA可以减少手术患者约1/3的失血，该项荟萃分析表明TXA对患者的生存有益。目前 TXA在一些外科领域应用较为广泛，本篇综述旨在寻找TXA最新应用数据，包括在创伤外科、产科手术、肝脏手术、骨科手术及神经外科手术当中其应用途径、剂量、相关不良反应等，进一步探讨TXA应用效益和可能风险，为临床医生提供最佳应用方案。1氨甲环酸的作用机制纤溶酶是一种具有胰蛋白酶样特异性的丝氨酸蛋白酶，并被多种纤溶酶原激活剂从纤溶酶原激活。TXA是外科中使用较为广泛的止血剂，是一种人工合成的赖氨酸衍生物，与纤溶酶原的赖氨酸结合位点具有高亲和性。机体应用高剂量TXA时，使纤溶酶受到抑制不能与纤维蛋白结合从而失去其降解纤维蛋白的酶活性；低剂量应用TXA则抑制纤溶酶原的活化作用，TXA通过抑制纤维蛋白凝块的裂解启动止血2-4。TXA遵循使用两室模型最好地描述的一阶动力学，总的身体清除率近似于肾小球滤过率。术中和术后最初6 h的平均血浆TXA作者单位 056004 河北 邯郸，河北工程大学临床医学院（刘迎壮，杨庆彬，周琦）；054000 河北 邢台，邢台市人民医院心内五科（李纳）；056004 河北 邯郸，河北工程大学附属医院骨科（焦勇强），普外三科（赵素斌）通讯作者 焦勇强，E-mail： 402转化医学杂志 2022年12月 第11卷 第6期Translational Medicine Journal,Vo1.11 NO.6,Dec 2022浓度始终高于建议的阈值，以实现对组织纤溶酶原激活物的100抑制和80抑制5。TXA除具有止血作用外，还可以通过抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR）过度表达和激活，进一步抑制血管生成；也可通过与酪氨酸竞争，干扰其代谢作用，使黑色素生成减少及通过增加表皮细胞数量增强透明质酸合成，起到抗衰老和抗光老化作用，此外还抑制凝肽的产生，起到抗变态和抗炎作用6-7。1.1 氨甲环酸适应症 TXA最早批准应用于血友病患者的拔牙中，以减少或预防出血。随后，TXA 开始应用于外科手术中，首次在心脏外科手术中应用以减少出血，然后广泛应用于其他外科领域，如骨科中关节置换术、脊柱手术，神经外科，妇产科，泌尿外科，肝脏外科和整形手术等。其次，TXA还可以应用在月经过多、眼前房积血、鼻出血、黑斑病的疾病中，并且是治疗遗传性血管性水肿的二线药物8-9。1.2 氨甲环酸不良反应 静脉血栓栓塞：导致静脉血栓栓塞疾病发作机制是 TXA 是一种抗纤溶酶，可以竞争性抑制纤维蛋白酶原向纤维蛋白溶酶转化，引起静脉栓塞疾病（深静脉血栓栓塞、冠心病、中风、肺栓塞）的发生。Sara P.Myers等11针对TXA引起静脉血栓栓塞事件的研究发现，TXA可能是静脉血栓栓塞发展的独立因素。但是多项多学科的大量研究发现，TXA组与对照组相比，静脉血栓栓塞事件的发生的差异无统计学意义12-14。癫痫发作：癫痫发作最早是在心脏外科手术中应用TXA后发现的15。之后又发现在神经鞘内注射后癫痫发作的病例报告16。一项由Zhang等17研究的关于在心脏外科手术患者中应用TXA致癫痫发作的荟萃分析研究中结果显示：在心脏外科手术患者中，TXA 是增加癫痫发作的决定性危险因素，而且TXA相关癫痫发作率与TXA剂量之间具有剂量效应反应。美国区域麻醉和疼痛医学学会（AmericanSociety of Regional Anesthesia and Pain Medicine,ASRA）和美国髋关节和膝关节外科医生协会发布的应用TXA的临床指南中使用TXA可以减少手术失血量和输血率，并且没有实质性证据表明不同给药途径或剂量的TXA之间在功效或安全性方面存在差异，也没有证据表明血栓栓塞或心血管事件发生风险增加18。TXA还有一些其他并发症的发生，如超敏反应所致荨麻疹、皮疹，胃肠道的反应，急性肝肾损伤，神经毒性，急性肾皮质坏死，中毒性表皮坏死溶解等17,19。2氨甲环酸在外科手术中的应用2.1 创伤手术 创伤是全球范围内主要死亡原因，在545岁人群中，创伤是第二大死亡原因。由于创伤后出血而导致的死亡，在全球有超过四百万人11，而在战场上，创伤致大出血更是占首要因素20。TXA可以抵消在创伤期间增加的纤溶酶原和纤溶酶的潜在促血栓形成作用，从而降低死亡率21。Ayman等14收集卡塔尔国家创伤登记处数据库，纳入了204例患者（TXA组为102例，对照组为102例）的一项回顾性研究。在该研究中，几乎所有患者中的 50需要早期手术，在接受手术的患者中，接受院前TXA的患者与非TXA组相比，输血量显著降低（P=0.001）。在TXA组中，在48 h内较早死亡的患者也相对较少，这表明TXA对出血患者具有有益的作用。结论，院前TXA给药与较少院内输血有关。但是，血栓栓塞事件和死亡率的非显著差异需要在较大的临床试验中进一步评估。一篇综述纳入三项RCT试验，通过多重分析比较，作者得出结论 TXA 可安全降低出血患者的死亡率。由于有证据表明出血造成的死亡影响取决于伤害与治疗之间的时间间隔，因此应尽早在伤害发生后的3 h内给予 TXA，因为晚于此治疗时间可能不太有效，并且可能有害22。2.2 产科手术 全球每2 min就有一例与妊娠有关的死亡，其中1/3是由于严重的产后出血（postpartum hemorrhage,PPH）造成的，产后出血是导致产妇死亡和分娩后严重并发症的主要原因，在美国，每一千个住院的妊娠患者，就有 6 例需要这些措施，而TXA可以竞争性与纤维蛋白溶解酶结合，抑制纤维蛋白凝块溶解，进而减少产后出血23-25。在一项多中心多国家双研究盲法安慰剂对照随机化临床试验，将20 060例临床诊断为产后出血的妇女随机使用TXA或安慰剂。结果显示出血死亡显著减少(风险比 0.81)。并且两组患者在静脉血栓栓塞、器官衰竭或败血症发生率方面没有差异。因此，世界卫生组织强烈建议早期使用TXA治疗产后出血1。Sentilhe等26的一项多中心、双盲、随机、对照试验中，纳入了4 079例妊娠35周或以上阴道分娩单胎活胎的妇女，在阴道分娩的妇女中，接受预防性催产素的使用TXA没有导致至少500 mL的产后出血率，这一比例明显低于安慰剂组。2.3 肝切除术 肝癌是全球常见的癌症之一，治疗肝癌首选的方法即为手术切除，在进行肝脏切除术的过程中常导致大量出血或不易止血，所以临床上一直在寻找更好的方法辅助手术治疗，以达到减少出血量、减少术后并发症发生的目的27。王叙德等28的一项前瞻性随机单盲单中心临床研究，探讨TXA对肝癌患者肝切除手术出血量及术后凝血功能的影响，得出结论肝癌患者进行肝切除手术前，给予TXA注射，可减少患者的手术出血量，改善患者术后的凝血功能。在刘杰等27探讨TXA联合肝切除术对肝癌患者凝血功能及术后并发症发生率的影响研究中，他们的结论是TXA联合肝切除术可以减少手术中的出血量，但不影响肝癌患者的凝血功能，且术后并发症发生率较低，安全性较好。2.4 肝移植手术