白细胞介素在椎间盘退变中的作用_薛忠书.pdf

341中国矫形外科杂志Orthopedic Journal of ChinaVol.31,No.4Feb.2023第 31 卷 第 4 期2 0 2 3 年 2 月综述白细胞介素在椎间盘退变中的作用薛忠书1，张小伟2，陈宁杰2*（1.潍坊医学院，山东潍坊 261042；2.淄博市中心医院骨科，山东淄博 255036）摘要：椎间盘退变引起的下腰痛严重影响着老年患者的健康，同样也给社会和家庭带来巨大的负担。椎间盘退变从 18 岁开始，由于年龄、生物力学、生物化学、自身免疫炎症反应和遗传易感等因素的影响，加速椎间盘退变的过程。椎间盘退变是一个序贯、级联发生的病理过程，从椎间盘细胞微环境的改变开始，发展为椎间盘结构和功能的改变，其主要病理特征是炎症细胞因子，如白细胞介素（interleukins,ILs）的释放，促分解代谢酶的表达增加，细胞外基质降解，椎间盘细胞凋亡等。在椎间盘退变过程中白细胞介素起到了重要作用，本文将对白细胞介素在椎间盘退变中的作用进行综述。关键词：白细胞介素，椎间盘退变，机制，信号通路中图分类号：R318文献标志码：A文章编号：1005-8478（2023）04-0341-05Role of interleukin in intervertebral disc degeneration/XUE Zhong-shu1,ZHANG Xiao-wei2,CHEN Ning-jie2.1.Weifang Medical University,Weifang261042,China;2.Zibo Central Hospital,Zibo255036,ChinaAbstract:Low back pain caused by intervertebral disc degeneration seriously affects the health of elderly patients,but also brings ahuge burden to society and family.Intervertebral disc degeneration begins at age 18,and is accelerated by the age,with biomechanics,biochemistry,autoimmune inflammatory response and genetic predisposition factors.Intervertebral disc degeneration is a sequential,cascadepathological process that starts with changes in the microenvironment of intervertebral disc cells and progresses to changes in intervertebraldisc structure and function.A major pathological feature is the release of inflammatory cytokines such as interleukin,which increased expression of catabolic enzymes,degradation of extracellular matrix,and intervertebral disc cell apoptosis.As interleukins(ILs)plays an important role in intervertebral disc degeneration,this article reviews the effect of interleukin on intervertebral disc degeneration.Key words:interleukin,intervertebral disc degeneration,mechanism,signaling pathway椎间盘是位于上下两个椎体之间的软组织结构，由髓核（nucleus pulpous,NP）、纤维环（annulus fibrosus,AF）和软骨终板（cartilage endplate,CEP）组成1。椎间盘在缓冲压力、保持脊柱的稳定性、维持脊柱的生理曲度以及脊柱的柔韧性等方面发挥着重要作用。椎间盘退变是导致下腰痛的主要致病因素，严重影响健康和生活质量2，因此研究椎间盘退变的致病机制至关重要，本文将对白细胞介素（interleukins,ILs）在椎间盘退变中的作用机制进行综述。1IL-1IL-1 家族由 11 个成员组成，其中 IL-1 与椎间盘退变密切相关3。在正常的椎间盘细胞中，IL-1与其抑制剂（IL-1Ra）之间存在平衡，从而保持了椎间盘局部微环境的稳态。在退变的椎间盘细胞中IL-1 会导致促进基质降解酶的分泌增多，进而加速椎间盘的退变4。IL-1 同时能够刺激椎间盘细胞产生大量趋化因子，包括单核细胞趋化蛋白（monocytechemotactic protein,MCP）-1，MCP-3、MCP-4等5，从而促进外周血中巨噬细胞、中性粒细胞和 T淋巴细胞聚集、迁移至退变的椎间盘组织中，促进炎症细胞因子的释放，加速椎间盘的退变。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase,MMPs）和型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶（a disintegrin and metalloprotease with thrombospondin motifs,ADAMTS）是导致椎间盘细胞外基质（extracellular matrix,ECM）分解的主要酶。IL-1 能够促进 MMP-DOI:10.3977/j.issn.1005-8478.2023.04.11基金项目：山东省自然科学基金青年项目（编号：ZR2020QH281）作者简介：薛忠书，在读硕士，研究方向：骨关节炎、椎间盘退变、骨肿瘤，（电话）17560306358，（电子信箱）*通信作者：陈宁杰，（电话）18678185836，（电子信箱）342Vol.31,No.4Feb.2023中国矫形外科杂志Orthopedic Journal of China第 31 卷 第 4 期2 0 2 3 年 2 月1、-2、-3、-4、-13、-14、ADAMTS-4、-5 等的分泌，并减少聚集蛋白聚糖（Aggrecan）和 II 型胶原（Collagen-II）的表达水平，从而导致椎间盘退变6。活性氧（reactive oxygen species,ROS）是需氧细胞在代谢过程中产生的一系列活性氧簇，包括：超氧自由基（O2-）、过氧化氢（H2O2）等。IL-1 可引起NP 细胞中 ROS 的异常累积，从而加剧椎间盘的氧化应激损伤，引起线粒体的功能障碍，进而导致 NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NOD-like receptorthermal protein domain associated protein 3,NLRP3）炎症小体的释放增加，最终形成 IL-1-NLRP3 炎症小体的正反馈环，进一步加剧椎间盘的炎症反应和氧化应激损伤，从而导致椎间盘退变7。研究表明 IL-1 主要通过激活 NF-B 和 MAPK信号通路引起椎间盘退变8。NF-B 信号通路是调节 MMPs、环氧合酶-2（cyclooxygenase-2,COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase,iNOS）表达的最关键的转录因子之一，并且NF-B 信号通路的激活能够导致椎间盘的氧化应激损伤及线粒体功能障碍，从而导致椎间盘退变的发生9。研究表明 IL-1 还可以通过激活 MAPK 信号通路导致椎间盘退变过程中的炎症反应和细胞凋亡10。2IL-2死亡受体通路是由细胞表面受体（Fas）的结合而启动的，后者激活了含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解 酶（cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase），主要是 Caspase-8，而 Caspase-8 又激活了Caspase-311。实验研究表明，IL-2 能够诱导人 NP细胞中的 Fas 受体蛋白的表达，增强 Caspase-3 和Caspase-8 的活性，提示 IL-2 可能通过死亡受体途径导致 NP 细胞的凋亡12。同时 IL-2 处理 NP 细胞后会导致 ADAMTS-4、5，MMP-3、13 的表达水平明显升高，Collagen-II 表达水平降低13。IL-2 能够导致磷酸化的 p38 显著上调，因此 IL-2 能够激活 NP细胞中的 p38-MAPK 通路导致椎间盘的退变13。3IL-6研究表明，在退变的椎间盘组织中发现 IL-6 水平升高，提示 IL-6 参与椎间盘的退变14。IL-6 通过促进 ECM 的降解，在椎间盘退变的发生发展中起重要的作用。IL-6 通过增加 MMPs 的表达，激活 NP 细胞和 AF 细胞中的信号转导和转录激活因子 3（signaltransducersandactivatorsoftranscription3,STAT3），诱导椎间盘退变的发生14。IL-6 能够引起-catenin 信号通路的激活，-catenin 激活后会引起MMP-13 及 ADAMTS-5 的表达增加，从而引起 Aggrecan 及 Collagen-II 的降解15。研究发现 YES 相关蛋白 1（yes-associated protein 1,YAP1）过表达显著降低了 NP 细胞中 SOX-9、Aggrecan 及 Collagen-II 的表达，而 MMP-13 的表达却明显增加15。实验研究表明 IL-6 处理 NP 细胞后可同时提高 YAP 1 和-catenin 蛋白水平，因此 IL-6 可以通过 YAP1/-catenin 通路导致椎间盘退变15。4IL-9实验研究证明，IL-9 在退变的椎间盘组织中表达水平显著升高，而且 IL-9 在椎间盘退变患者的血液中的表达同样升高，进一步证明了 IL-9 参与了椎间盘的退变过程16。IL-9 能够促进肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-,TNF-）、前列腺素 E2（prostaglandin E2,PGE2）的升高。在体外实验过程中发现，用 IL-9 刺激 NP 细胞后会引起 TNF-表达水平升高，两者存在时间剂量关系，同样发现 TNF-也会引起 IL-9 的表达上调，这说明 TNF-和 IL-9 之间存在正反馈调节环16。用 IL-9 刺激 NP 细胞会导致 PGE2的显著升高，两者存在时间剂量关系16。先前 研 究 的 结 果 表 明 IL-9 信 号 通 路 涉 及 JAK1、JAK3、STAT1、STAT3 和 STAT5 信号通路17，但在椎间盘退变过程中的信号通路还没有得到进一步证实。5IL-17IL-17 主要由辅助性 T 细胞（T helper cell,Th）17 产生，在银屑病、类风湿性关节炎、克罗恩病、椎间盘退变等许多慢性炎症相关疾病中发挥着关键作用。研究证明，在人体退变的椎间盘内发现 IL-17 表达水平明显增高18。IL-17 通过与 干扰素（interferon,IFN-）和 TNF-的协同作用，进一步刺激退变的椎间盘细胞释放炎症细胞因子。体内及体外实验证明 CCL 20/CCR 6 趋化系统可将 Th17 细胞聚集、迁移至退变的椎间盘组织中，进一步介导椎间盘局部炎症反应18。343中国矫形外科杂志Orthopedic Journal of ChinaVol.31,No.4Feb.2023第 31 卷 第 4 期2 0 2 3 年 2 月实验研究证明，IL-17 通过激活 NP 细胞的 JAK/STAT 途径上调 VEGF