STING介导的天然免疫反应在细菌感染中作用研究进展_李梦园.pdf

动物医学进展,2 0 2 3,4 4(2):8 4-8 8P r o g r e s s i nV e t e r i n a r yM e d i c i n e文献综述S T I NG介导的天然免疫反应在细菌感染中作用研究进展 收稿日期:2 0 2 2-0 2-2 5 基金项目:国家自然科学基金项目(3 1 8 0 0 1 1 3,3 1 7 2 5 0 0 3),中国博士后科学基金特别资助项目(2 0 2 0 T 1 3 0 5 4 3),中国博士后科学基金面上资助项目(2 0 1 8 M 6 3 1 2 0 1)作者简介:李梦园(1 9 9 7-),女,河南西华人,硕士研究生,主要从事微生物与宿主相互作用机制研究。*通讯作者李梦园,王 逍,沈锡辉,王 瑶,徐 磊*(西北农林科技大学生命科学学院,陕西杨凌7 1 2 1 0 0)摘 要:干扰素基因刺激蛋白(S t i m u l a t o r o f i n t e r f e r o ng e n e s,S T I NG)的发现是天然免疫研究领域的一个重要里程碑,其能够识别在细菌生命中发挥重要作用的环状二核苷酸(C D N s),包括c-d i-GMP和c-d i-AMP,也能识别宿主细胞质D NA感受器c GA S合成的2 3 -c GAMP。C D N s与S T I NG的结合使T B K 1-I R F 3信号通路被激活,并最终诱导型干扰素(I F N-)的产生。鉴于S T I NG在天然免疫反应中的核心地位,S T I NG信号通路在宿主对抗多种细菌感染过程中的作用逐渐被揭示。论文系统阐述了S T I NG介导的天然免疫信号激活及其在宿主抗细菌感染中的重要功能,同时总结了细菌通过抑制S T I NG信号通路激活进行免疫逃逸的相关研究进展。关键词:细菌;干扰素基因刺激蛋白;型干扰素;天然免疫;感染中图分类号:S 8 5 2.4文献标识码:A文章编号:1 0 0 7-5 0 3 8(2 0 2 3)0 2-0 0 8 4-0 5 随着T o l l样受体(T o l l-l i k er e c e p t o r s,T L R s)的发现,宿主天然免疫系统受到广泛关注。近些年来,人们对天然免疫系统的激活、信号转导和在其在不同疾病中的作用进行了深入探索1。宿主细胞通过模式 识 别 受 体 识 别 特 定 病 原 体 相 关 分 子 模 式(p a t h o g e n-a s s o c i a t e dm o l e c u l a rp a t t e r n s,P AMP s),从而迅速启动天然免疫应答。病原体的核酸作为重要的P AMP s,是激活天然免疫信号途径的关键因素之一,在细胞质内出现的核酸会迅速被不同的模式识别 受 体 识 别。R I G-I样 受 体 能 够 识 别 病 毒 的R NA从而激活以产生型干扰素(I F N-)为代表的天然免疫反应1。病原体的D NA可以被环状GMP-AMP合 酶(c y c l i c GMP-AMP s y n t h a s e,c GA S)识别,c GA S激活后可催化AT P与G T P形成2 3 -c GAMP(2 3 -C y c l i c GMP-AMP)。2 3 -c GAMP可激活干扰素基因刺激蛋白(s t i m u l a t o ro fi n t e r f e r o ng e n e s,S T I NG)启动天然免疫反应,进而调节病原体的感染。S T I NG还可以直接识别细菌产生的环状二核苷酸(c y c l i cd i n u c l e o t i d e s,C D N s)以激活I F N-反应。革兰氏阳性菌产生的环二腺苷酸(c y c l i cd i a d e n y l a t e,c-d i-AMP)和阴性菌产生的环二鸟苷酸(c y c l i cd i g u a n y l a t e,c-d i-GMP),包括细菌产生的3 3 -c GAMP都可以激活S T I NG。宿主自身D NA,如线粒体D NA,同样能够与c GA S结合,其 激活的应答 反应与病原体D NA诱导 的 类似2。S T I NG在诱导抗病毒因子I F N-方面具有核心作用,其在病毒感染中的重要功能已被广泛研究,而其在细菌感染中的作用近年来才得以广泛研究。S T I NG在多种胞外致病菌和胞内致病菌感染过程中的激活机制被逐渐揭示,其所激活的信号通路在宿主防御细菌感染过程中的重要作用也被逐渐阐明。而细菌在与宿主的长期共同进化过程中,也进化出多种方式来抑制S T I NG通路的激活。本文系统阐述了S T I NG介导的天然免疫信号途径在宿主防御病原菌入侵中的重要作用,同时总结了细菌通过抑制S T I NG信号通路进行免疫逃逸的相关研究进展。1 S T I N G的激活与功能S T I NG能够介导细菌感染过程中I F N-的产生。在细菌生理活动中发挥重要功能的C D N s能够作为P AMP s被S T I NG识别。该过程导致T ANK结合激酶1(T ANK-b i n d i n gk i n a s e 1,T B K 1)和干扰素调节因子3(i n t e r f e r o nr e g u l a t o r yf a c t o r3,I R F 3)DOI:10.16437/ki.1007-5038.2023.02.009的激活,最终导致I F N-免疫反应2。哺乳动物细胞质D NA感受器c GA S与外源d s D NA结合之后合成的2 3 -c GAMP同样可以被S T I NG识别。除了感应微生物组分外,S T I NG还可以被细胞自身的D NA激活。线粒体D NA是细胞内游离D NA的重要来源,在细胞应激后,线粒体D NA被释放到细胞质中并以c GA S-S T I NG依赖性方式诱导I F N-的表达2。S T I NG与其配体C D N s的结合诱导其从内质网迁移到核周区域以形成核周点状结构,该过程对于募集T B K 1至关重要。活化的T B K 1能够使得S T I NG磷酸化,导致I R F 3募集和磷酸化。I R F 3激活后,S T I NG-T B K 1-I R F 3复 合 物 解 离,磷 酸 化 的I R F 3同源二聚体易位到细胞核以激活先天免疫反应相关基因的表达1。此外,S T I NG-T B K 1激活会磷酸化I B,导致核因子-成熟B细胞免疫球蛋白-轻链基因增强子的释放并易位至细胞核,从而激活B细胞免疫球蛋白-轻链基因的表达,这些激活的基因表达的产物将参与细胞应激、炎症等生物学过程1。除了产生I F N-外,S T I NG的活化还可导致细胞自噬的发生3。自噬能够形成双膜自噬体,吞噬胞内物质并与溶酶体融合最终消化被吞噬物质。自噬对细菌的清除是宿主防御细菌感染的重要机制。S T I NG可以诱导选择性自噬,从而使特定的底物被识别和降解3,其通过独立于I F N-诱导表达的机制激活自噬。2 3 -c GAMP诱导的自噬对于清除细胞质中的D NA和病毒至关重要。此外,来自低等生物海葵的S T I NG在c GAMP的刺激下能够激活自噬,但不激活I F N的表达,说明自噬的诱导是c GA S-S T I NG途径的原始功能3。2 S T I NG在细菌感染过程中的作用2.1 S T I NG在胞外致病菌感染过程中的作用多种细胞外病原菌,如铜绿假单胞菌(P.a e r u g-i n o s a)、肺炎克雷伯菌(K.p n e u m o n i a e)和金黄色葡萄球菌(S.a u r e u s)在感染过程中都可以通过其自身D NA激活c GA S-S T I NG通 路4。而且 有研究发现,S T I NG-I F N信号的激活可以保护小鼠免受P.a e r u g i n o s a感染诱导的急性肺部感染4。在c GA S和S T I NG基因缺失的小鼠中,P.a e r u g i n o s a感染诱导的I F N-显著减少,造成的小鼠死亡率显著升高4。A组化脓性链球菌感染能够通过骨髓巨噬细胞和树突状细胞,以不同信号传导途径诱导产生I F N-5。树突状细胞完全依赖髓样分化初级应答基因8 8和I R F 5诱导I F N-表达,而巨噬细胞则同时依赖S T I NG和髓样分化初级应答基因8 8信号途径。在巨噬细胞和树突状细胞中,对A组化脓性链球菌D NA的识别可能是激活I F N-的主要原因,而其C D N s是否 参与S T I NG的 激活还需 要 进 一 步 研究5。淋病 奈 瑟 球 菌(N.g o n o r r h o e a e)感 染 诱 导 的I F N-的产生依赖于T L R 4和S T I NG的共同激活6。宿主细胞的T L R 4可以识别淋球菌脂寡糖,而c GA S可以识别D NA,两条通路共同诱导I F N-反应。有趣的是,I F N-通路的激活反而降低了宿主对N.g o n o r r h o e a e的清除,究其原因,I F N-反应能够使宿主细胞内的铁池(I r o np o o l)增加,而这种微环境有利于细菌的生存6。肺炎链球菌(S.p n e u m o n i a e)是一种重要的胞外病原体。两项独立的研究确定S T I NG对I F N-的产生和对抗S.p n e u m o n i a e感染至关重要,该菌在感染中可以产生成孔毒素肺炎球菌溶血素,造成线粒体损伤,从而使线粒体D NA泄漏至细胞质中,从而激活c GA S-S T I NG信号通路7。2.2 S T I NG在胞内致病菌感染过程中的作用有研究探索了耻垢分支杆菌(M.s m e g m a t i s)和副结核分支杆菌5,两种分支杆菌均可诱导S T I NG激活,但S T I NG在非结核分支杆菌感染中的重要性与细菌的毒力呈反比8-9。致病性较高的病原菌可以逃逸S T I NG识别以促进感染,而毒性较低的分枝杆菌会激活S T I NG依赖的抗菌机制。单核细胞增生李斯特菌(L.m o n o c y t o g e n e s)是一种革兰氏阳性胞内寄生菌。该菌能够通过其基因组D NA和c-d i-AMP激活S T I NG,导致感染期间I F N-的 产 生。L.m o n o c y t o g e n e s感 染 宿 主 细 胞后,细菌D NA能够通过D NA传感器-I F N诱导蛋白1 6和c GA S共同激活S T I NG1 0。被L.m o n o c y-t o g e n e s感染的细胞可以分泌含有细菌D NA的细胞外囊泡,这些细胞外囊泡与周围细胞融合使D NA被释放至未感染细胞的细胞质中,从而激活c GA S-S T I NG通路1 0。另有报道,L.m o n o c y t o g e n e所分泌 的c-d i-AMP可 以 不 依 赖c GA S直 接 激 活S T I NG,在肠道感染L.m o n o c y t o g e n e诱导的小肠结肠炎模型中,S T I NG的激活有助于肠道中L.m o n o-c y t o g e n e的清除,并且这一过程与单核细胞向肠道的募集有关1 1。但在全身性感染中,L.m o n o c y t o-g e n e感染细胞所分泌的细胞外囊泡会促进T细胞凋亡,反而导致细菌清除的降低1 0。这两项结果表明,宿主的不同组织在对抗L.m o n o c y t o g e n e s感染时,S T I NG都发挥着至关重要的调节作用。58李梦园等:S T I N G介导的天然免疫反应在细菌感染中作用研究进展布鲁 氏菌属(B r u c e l l a)细 菌 的D NA或c-d i-GMP都可以激活S T I NG信号通路1 2。S T I NG激活的I F N-能够使含有布鲁氏菌的液泡破裂,使细菌及其内容物释放到细胞质中。然后释放的细