PI3K_AKT信号通路与急性胰腺炎相关研究进展_钟焕英.pdf

139第 2 5 卷 第 2 期 2023 年 2 月辽 宁 中 医 药 大 学 学 报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol.25 No.2 Feb.，2023PI3K/AKT信号通路与急性胰腺炎相关研究进展钟焕英1，刘礼剑2，黎丽群2，杨成宁2，黎秀娟1，付文静1，王玉燕1（1.广西中医药大学，广西 南宁 530200；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530023）基金项目：国家自然科学基金项目（82160877）；广西青年科学基金项目（2021GXNSFBA196055）；广西省中医药管理局课题项目（GZZC2020033）作者简介：钟焕英（1997-），女，广西梧州人，硕士在读，研究方向：脾胃肝胆病临床研究。通讯作者：刘礼剑（1984-），男，江西萍乡人，副主任医师，硕士，研究方向：脾胃肝胆病临床研究。摘要：急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是一种普遍的消化系统急腹症，发病率高，病情轻重不一。其轻者病情常呈自限性，预后良好，重者病情发展迅速，可合并多种并发症，病死率高。AP的发生与发展伴随着多种信号通路的参与，其中磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/苏氨酸激酶（threonine kinase，AKT）信号通路是调控AP的关键通路之一。国内外学者也对PI3K/AKT信号通路是通过何种作用机制干预AP的作出了多维度、深层次地研究。中医药作为祖国的瑰宝，在防治AP日渐深入，并已取得一定的疗效。目前中药单体及中药复方调节PI3K/Akt信号通路防治AP的国内外研究日益增长，具有良好地研究价值。文章从以下两个方面阐述中医药、PI3K/AKT信号通路与AP的相关性，旨在为AP的临床治疗方案提供新的思路。（1）阐述PI3K/AKT信号通路通过核因子B（nuclear factor B，NF-B）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3 beta，GSK-3）等关键下游靶点介导细胞凋亡、焦亡、自噬等途径干预AP。（2）检索中药单体及中药复方的现代药理研究结果阐明中医药靶向PI3K/AKT信号通路治疗AP的有效性。关键词：急性胰腺炎；磷脂酰肌醇3-激酶/苏氨酸激酶（PI3K/AKT）；凋亡；自噬中图分类号：R576 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2023)02-0139-06Research Progress on the Relationship Between PI3K/AKT Signaling Pathway and Acute PancreatitisZHONG Huanying1，LIU Lijian2，LI Liqun2，YANG Chengning2，LI Xiujuan1，FU Wenjing1，WANG Yuyan1（1.Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530200，Guangxi，China；2.The First Affiliated Hospital of Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530023，Guangxi，China）Abstract：Acute pancreatitis（AP）is a common acute abdominal disorder of the digestive system，with high incidence and varying severity.The mild cases are often self-limited and have a good prognosis.The severe cases develop rapidly and can be complicated with high mortality.The occurrence and development of AP is accompanied by the participation of many signaling pathways，among which the phosphatidylinositol 3-kinase/threonine kinase（PI3K/AKT）signaling pathway is one of the key pathways regulating AP.可能考虑改良Rankin评分对细节不敏锐。本课题采用多中心、随机、对照研究，充分发挥中医特色优势，较好地为中西医结合康复治疗脑梗死恢复期患者提供了依据，但本课题恢复期入组患者病程跨度为长，可能会存在混杂因素，在后期的试验中应考虑病程因素进行分层设计。在研究设计上没有进一步细化中医具体方案，无法确定哪种治疗手段起的临床效果，同时未涉及中医证型的辨证，无法确定此方案是否适用于所有证型的脑梗死恢复期患者，未来可在此方面进一步研究，更好地为临床提供依据。参考文献 1 吴江，贾建平，崔丽英.神经病学 M .北京：人民卫生出版社.2010：151-193.2 刑远，胡强跃，吴鹏.中医药治疗脑梗死临床研究进展概况 J .中外医疗，2017，36(24 )：196-198.3 WRIGHT A，HANNON J，HEGEDUS E J，et al.Clinimetrics corner：a closer look at the minimal clinically important difference（MCID）J .The Journal of manual&manipulative therapy，2012，20(3 )：160-161.4 饶明俐，王文志，黄如训.中国脑血管病防治指南 M .北京：人民卫生出版社，2005：72-73.5 谢建群.中医内科学 M .北京：人民出版社，2013.6 中国中西医结合学会神经科专业委员会.中国脑梗死中西医结合诊治指南（2017）J .中国中西医结合杂志，2018，38(2 )：136-141.7 王定坤.我国脑血管的流行病学分析与防治对策 J .中医药管理杂志，2014，22(6 )：830-831.8 崔琮琪，谷鑫，王海东.2006-2010年中国居民脑血管死亡流行病学特征研究 J .疾病监测，2013，28(12 )：1007-1011.9 李秋根.推拿结合步行训练对脑卒中早期偏瘫患者步行能力恢复的影响 J .中国社区医师，2008，24(17 )：45-46.10 苏鑫童，刘元石，杨涛，等.长圆针治疗偏瘫肩手综合征1期的疗效观察 J .中国康复医学杂志，2014，29(2 )：153-155.11 周仲瑛.中医内科学 M.北京：中国中医药出版社，2007：304-315.12 牛稳，王海宝，余永强.fMRI动态观察脑梗死患者脑运动功能的恢复 J .中国医学影像技术，2015，31(5 )：697-700.13 樊莉，朱晓平，蒙昌荣，等.针刺三角肌及肱三头肌治疗脑梗死患者上肢肌肉痉挛：与同部位阳经穴位针刺的对比 J .中国临床康复，2005，9(25 )：129-131.14 马惠昇.推拿法行气活血效应机制浅析 J .江苏中医药，2007，39(3 )：39-41.15 董赟，郝盼富，王涛，等.针刺推拿分期治疗脑中风运动功能障碍的临床研究 J .中医药杂志，2012，24(6 )：497-499.DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2023.02.028140 辽宁中医药大学学报 25 卷急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）主要由胰腺腺泡细胞内多种酶的激活导致胰腺自身消化引起的全身炎症性疾病，据其严重程度分为轻型AP（mild acute pancreatitis，MAP）、中 型AP（moderate acute pancreatitis，MSAP）及 重 型AP（severe acute pancreatitis，SAP）。AP发 病 率 高，病 情 进 展 迅速，病情轻重不等。我国AP发病率高居全球第二，病死率位居全球第三1。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）/苏 氨 酸 激 酶（threonine kinase，AKT）信号通路已被证明在炎性疾病中发挥着重要作用。众多研究发现，抑制P13K/AKT信号转导通路可显著减轻AP，并且可通过调控P13K/AKT下 游 靶 点 核 因 子B（nuclear factor B，NF-B）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3 beta，GSK-3）等参与胰腺细胞的炎症、凋亡、焦亡、自噬、氧化应激等途径参与AP的发生发展与治疗。1PI3K/AKT信号通路PI3K共有、和型3种类型。其中研究最广泛的是由调节亚单位P85和催化亚单位P110构成的类PI3Ks。PI3K是多种细胞应答的中间的桥梁，在多种上游或下游因子的影响下，对细胞的凋亡、焦亡、自噬、氧化应激等途径起着关键作用。AKT又被称为蛋白激酶B（protein kinase，PKB），由AKT1、AKT2、AKT3种亚型构成的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。活化的PI3K经磷酸化AKT磷酸化位点Ser473和Thr308激活的AKT通过磷酸化激活或抑制其下游靶点NF-B、mTOR等参与机体的生长生存2。PI3K/Akt信号通路参与多种肿瘤的生理病理，能显著抑制癌细胞增殖、迁移和转移3，4。并已证实PI3K/AKT信号通路可通过多种途径参与AP的发生发展。同时，网络药理富集分析提示PI3K/AKT信号通路在AP的发病中占据着关键的作用，并且该信号可促进细胞凋亡并减轻炎症反应来改善AP5。2PI3K/AKT信号通路与AP的关系2.1 PI3K/Akt信号通路下游关键靶点与AP的关系PI3K/Akt是许多生长因子受体下游的主要信号通路，已被证明在AP及SAP发病机制中发挥着关键作用6-7。PI3K/Akt通过调控下游靶点参与AP的发生发展与治疗。2.1.1 NF-B与APNF-B由p50和p65两 个 主 要 亚 基 组 成，是PI3K/Akt通路重要的下游分子，参与炎症、免疫调节、细胞分化、凋亡等多种信号传递8-9。NF-B激活被认为是AP中炎症进展的早期和关键信号10。HUANG等11认为NF-B活化与AP的严重程度密切相关。更有研究进一步发现，NF-B可促使腺泡细胞过度产生促炎介质参与AP的病理过程12。研究证明，NF-B在AP中过表达，NF-B的激活可促进AP的发病，并且抑制NF-B活化可改善AP10，13-15。饶春燕等16发现抑制AKT磷酸化，可使IB降解减少、NF-B转录活性降低进而减轻胰腺的损伤程度。再者，通过抑制NF-B活化可减轻AP甚至对减轻AP引起肺部全身炎症17。更值得关注的是，通过下调PI3K/AKT能抑制NF-B活化进而减轻AP的严重程度18。APTE等19发现乙醇及其代谢物能介导胰腺腺泡细胞中PI3K/Akt信号通路调节下游的NF-B和AP-1导致胰腺炎的发生。同时，ABLIZ等20发现PI3K/AKT抑制剂能通过抑制P38MAPK和NF-B活化减轻AP引起的甲状腺损伤。此外，NF-B不仅在AP中发挥着关键作用，与慢性胰腺炎的联系也很密切。NF-B活化不仅能加重AP的严重程度，且长时间保持NF-B活化将导致慢性胰腺炎的发生11。2.1.2 mTOR与APmTOR是PI3K家 族 成 员 之 一，由mTORC1和mTORC2两种亚基组成。作为PI3K/AKT下游靶点之一，参与调控细胞生长和增殖。实验表明，AP大鼠中胰腺组织Akt、mTOR