SARS-CoV-2的母婴垂直传播_来翀.pdf

1174 2022 Volume 24 No.12(Serial No.230)作者简介来翀，女，副主任医师，研究方向:泌尿系统肿瘤。E-mail:clai8827 研究进展SAS-CoV-2 的母婴垂直传播来翀1，吕炳建2，来茂德3，孙庆荣3(1 浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科，浙江 杭州 310003;2 浙江大学医学院附属妇产科医院病理科，浙江 杭州 310006;3 浙江大学医学院病理学与病理生理学系，浙江 杭州 310058)摘要 孕妇感染新型冠状病毒(SAS-CoV-2)使各类妊娠并发症发生风险增加，且在部分病例中可引起胎盘病变。目前SAS-CoV-2 感染与胎盘病变之间的直接关系尚未明确，但已有研究证实 SAS-CoV-2 能够跨越胎盘屏障，引起母婴间垂直传播。虽然发病率低，但是正确认识 SAS-CoV-2 的母婴垂直传播，对孕期保健和母婴安全依然非常重要。临床上一旦确诊胎盘功能变化以及对胎儿生长有影响，应及时采取相应措施尽可能减少胎儿死亡和其他严重的母婴并发症。本研究综合分析已发表的国际文献和 2022 年美国和加拿大病理学会、欧洲病理学会年会 8 组胎盘和部分死产胎儿病理研究资料，总结阐述现有的科学证据，以期为理解 SAS-CoV-2 感染对孕妇的影响提供参考，并针对 SAS-CoV-2 的母婴垂直传播问题，提出未来研究方向，即:SAS-CoV-2 是如何跨过胎盘感染胎儿;垂直传播发生在妊娠的早期、中期还是晚期;病毒感染以后胎盘功能异常，为什么对大部分孕妇没有影响或者没有明显的影响;不同的病毒变异株、不同类型的疫苗接种对感染孕妇的影响是否不同。关键词 新型冠状病毒;母婴垂直传播;胎盘;病理学;妊娠 中图分类号 71 文献标志码 A 文章编号 1009 0959(2022)12 1174 05The Potential Vertical Transmission of SAS-CoV-2LAI Chong1，LV Bingjian2，LAI Maode3，SUN Qingrong3(1 Department of Urology，the First Affiliated Hospital，Zhejiang University School of Medicine，Zhejiang Hangzhou 310003，China;2 Department of Pathology，the Affiliated Womens Hospital，Zhejiang University School of Medicine，Zhejiang Hangzhou 310006，China3 Department of Pathology，Zhejiang University School of Medicine，Zhejiang Hangzhou 310058，China)Abstract The presence of SAS-CoV-2 infection in pregnant women has potentially been associated with increased maternal mor-bidity and various placental abnormalities in a subset of patients.At present，the direct relationship between SAS-CoV-2 infection andplacental lesions is not clear，but studies have confirmed that SAS-CoV-2 can cross the placental barrier and cause vertical transmis-sion between mother and baby Understanding the mechanisms underlying SAS-CoV-2 vertical transmision is critical for antenatal careand maternal-neonatal safety despite of its low occurence.Once the change of placental function and its impact on fetal growth are con-firmed clinically，corresponding measures should be taken in time to minimize fetal death and other serious complications of mother andchild.This study intends to review and analyze the published international literatures and the pathological research data of eight groupsof placenta and some stillborn fetuses published on the 2022 annual meeting of USCAP and European Congress of Pathology，summarizeand elaborate the existing scientific evidence，with a view to providing reference for understanding the impact of SAS-CoV-2 on preg-nant women，and propose the future research direction for the vertical transmission of SAS-CoV-2:how does SAS-CoV-2 infect thefetus across the placenta;does vertical transmission occur in the early，middle or late pregnancy;after virus infection，placental func-tion is abnormal，why do most pregnant women have no or no obvious influence;do different virus variants and different types of vacci-nation have different effects on infected pregnant women Key Words SAS-CoV-2;Vertical transmission;Placenta;Pathology;Pregnancy 1175 2022 年第 24 卷第 12 期(总第 230 期)新型冠状病毒(SAS-CoV-2)肺炎/感染已全球流行 3 年。近期，随着防控政策的调整，我国社会面SAS-CoV-2 感染病例快速增加，这其中有部分特殊人群是孕妇。我国对 SAS-CoV-2 感染的防控已有一定的认识和防护经验，但国内对 SAS-CoV-2 感染对孕妇及胎儿的影响关注相对较少。已有证据表明，孕妇感染 SAS-CoV-2 可能引起一系列胎盘病变以及母婴间垂直传播1。本研究回顾分析已发表的国际文献和 2022 年美国和加拿大病理学会、欧洲病理学会年会 8 组胎盘和部分死产胎儿病理研究资料1-3，总结阐述现有的科学证据，旨在为理解 SAS-CoV-2 感染对孕妇的影响提供参考。1母婴垂直传播Kotlyar 等4 给出 SAS-CoV-2 感染母婴垂直传播的定义是:在产前、产程期和产后新生儿期(72 h内)，通过母亲传播给孩子的感染;其病毒传播途径可经胎盘、产程中产道的体液接触或产后哺乳的直接接触来实现。SAS-CoV-2 是否跨胎盘垂直传播，研究报道伊始即引发各种争议，但随着研究的广泛开展，特别是 SAS-CoV-2 感染孕妇胎盘和死产胎儿的组织病理学及病原学研究的开展，“病毒经胎盘传播”这一议题有了统一共识，即尽管病毒经胎盘传播发生率很低，但确实存在。Saadaoui 等5 的研究提示，母体感染 SAS-CoV-2 后，母婴垂直传播率大约 3%左右，依据检测样本来源而不同。目前的研究样本绝大多数为孕晚期(妊娠第 3 个三个月)。不同样本 SAS-CoV-2 核酸检测为阳性的频率如下:新生儿粪便和直肠刷样本检测阳性率 9.7%，胎盘样本检测阳性率 7.7%，新生儿鼻咽拭子检测阳性率 3.2%，脐带血样本检测阳性率2.9%。羊水和新生儿尿液未检测到病毒核酸的存在。新生儿血清 IgM 检测阳性率为 3.7%，而羊水和新生儿尿液未检测到病毒核酸的存在。在胎盘、产道体液和产后哺乳接触 3 条病毒传播途径中，后两条传播途径容易理解，而胎盘传播途径起初争议不断，其主要原因是胎盘和死产胎儿的研究样本少。近 1 年来，一些关于病毒蛋白和病毒核酸检测的研究证实了 SAS-CoV-2 跨胎盘传播途径的存在。SAS-CoV-2 通过 S 蛋白与组织的 ACE2(angio-tensin-converting enzyme 2)结合并进入细胞，发挥致病效应(见图 1)。有研究证实，ACE2 表达于胎盘绒毛的两种滋养细胞和绒毛外滋养细胞，特别是合体滋养细胞表达量最高，这是 SAS-CoV-2 经胎盘垂直传播给胎儿的主要理论依据5。除滋养细胞外，蜕膜间质细胞、蜕膜血管周细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞也表达少量 ACE26，7。S 蛋白结合 ACE2 进入细胞还需要 TMPSS2(transmembrane protease serine2)的协助(见图 1)。研究表明胎盘也有丰富的 TM-PSS2 的表达。Bloise 等8 研究发现，ACE2 和 TM-PSS2 在胎盘上的表达水平与胎龄呈负相关关系，即越是妊娠晚期的胎盘，两个蛋白质表达水平就越低。Beesley 等9 的研究证实，在孕晚期和足月妊娠分娩的胎盘中未能检测到 ACE2 和 TMPSS2 的共表达。理论上，跨胎盘的垂直传播应主要发生在妊娠第 1 个三个月内和第 2 个三个月内。但奇怪的是，有少数报告表明，在 SAS-CoV-2 感染孕妇中，孕早期及中期(第 1 个三个月内、第 2 个三个月内)流产的胎儿组织和胎盘组织均未检测到病毒序列，而在孕晚期病例的羊 水 和 早 产 婴 儿 中 发 现 SAS-CoV-2 阳 性 案例10-12。这些有矛盾的结果，可能与样本来源以及获取过程、所用的检测方法不同有关。从伦理角度来看，对孕早期及中期孕妇进行多中心、大样本的研究比较难以实施。Bloise 等8 用病毒 NA Scope 原位杂交和核衣壳蛋白(necleocapsid protein)免疫组织化学研究发现，病毒 mNA 和蛋白存在于 17.4%(30/172)的胎盘组织中，最常表达于合体滋养细胞，与 ACE2 的表达一致。细胞滋养细胞、间质细胞、绒毛血管内皮细胞和绒毛间质单核细胞也可有少量表达。另外，蜕膜内皮细胞 NA Scope 原位杂交也可检测出病毒NA。超微电镜则证实在合体滋养细胞、胎儿毛细血管内皮细胞以及纤维母细胞等细胞浆内有冠状病毒样颗粒存在。跨胎盘垂直传播是否成功，除了决定于ACE2 和 TMPSS2 的共表达外，还决定于胎盘是否有病变和胎儿组织中 ACE2 和 TMPSS2 的共表达。多项研究已明确，SAS-CoV-2 感染孕妇胎盘有各种病变(见表 1)，这些病变可能有利于病毒的播散6。胎儿组织研究表明，ACE2 的表达仅存在于胎儿的肠道和肾组织，在肺中并没有表达(单细胞测序结果提示肺上皮也有 ACE2 的表达，但最终是否有蛋白表达还要有更多的研究来验证)9。因此