Lesch-Nyhan综合征1例的基因突变分析_张小溪.pdf

安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb，27（2）CD.中华妇幼临床医学杂志（电子版），2016，12（1）：2-6DOI：10.3877/cma.j.issn.1673-5250.2016.01.001.10RICHARD J，ZAINO.Symposium part：adenocarcinoma in situ，glandular dysplasia，and early invasive adenocarcinoma of the uterine cervix J.Int J Gynecol Pathol，2002，21（4）：314-326.11潘蕾，李娟，刘媛，等.宫颈细胞学和高危型人乳头瘤病毒联合检测在宫颈腺癌中的辅助诊断价值 J.上海交通大学学报（医学版），2018，38（11）：1366-1369.12ANDERSSON S，MINTS M，WILANDER E.Results of cytology and high risk human papillomavirus testing in females with cervical adenocarcinoma in situJ.Oncology Letters，2013，6（1）：215-21913GUAN P，CLIFFORD GM，FRANCESCHI S.Human papillomavirus types in glandular lesions of the cervix：a meta-analysis of published studies J.Int J Cancer，2013，132（1）：248-250.14ULLAL A，ROBERTS M，BULMER JN，et al.The role of cervical cytology and colposcopy in detecting cervical glandular neoplasiaJ.Cytopathology，2009，20（6）：359-36615TEOH D，MUSA F，SALANI R，et al.Diagnosis and management of adenocarcinoma in situ：a society of gynecologic oncology evidence-based review and recommendationsJObstet Gynecol，2020，135（4）：869-878.16沈丹华.宫颈腺性肿瘤性病变病理学进展 J.实用妇产科杂志，2016，32（8）：567-569.17宋昱，汪清，隋龙，等.LEEP术在子宫颈原位腺癌及子宫颈腺癌诊断和治疗中应用的临床意义 J.中华妇产科杂志，2018，53（3）：178-182.（收稿日期：2021-04-21，修回日期：2021-06-09）引用本文：张小溪，孙文君.Lesch-Nyhan 综合征 1 例的基因突变分析 J.安徽医药，2023，27（2）：382-384.DOI：10.3969/j.issn.1009-6469.2023.02.039.Lesch-Nyhan综合征1例的基因突变分析张小溪1，孙文君2作者单位：1武汉科技大学附属天佑医院泌尿外科，湖北 武汉430064；2华中科技大学同济医学院附属湖北妇幼保健院儿科，湖北 武汉430000摘要：目的 探讨1例Lesch-Nyhan综合征病儿的临床表现及遗传学特点。方法 回顾性分析2021年7月武汉科技大学附属天佑医院收治的1例以尿酸异常升高为主要表现的Lesch-Nyhan综合征病儿临床资料，结合其基因组测序结果，分析其遗传学特点。结果 该病儿早期临床症状不典型，基因证实为Lesch-Nyhan综合征，突变位点为新发突变位点。结论 该例Lesch-Nyhan综合征病儿的基因突变位点为新发突变位点，目前尚未见文献报道。关键词：Lesch-Nyhan综合征；次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶（HPRT）基因；高尿酸血症；新发突变Gene mutation analysis of a case of Lesch-Nyhan syndromeZHANG Xiaoxi1,SUN Wenjun2Author Affiliations:1Tianyou Hospital Affiliated to Wuhan University of Science&Technology,Wuhan,Hubei 430064,China;2Department of Endocrine Genetic Metabolism in Children,Maternal and Child Hospital of Hubei Province Tongji Medical College Huazhong University of Science and Technology,Wuhan,Hubei 430000,ChinaAbstract：Objective To investigate the clinical manifestations and genetic characteristics of a child with Lesch-Nyhan syndrome.Methods A retrospective analysis of the clinical data of a child with Lesch-Nyhan syndrome with abnormally elevated uric acid as the main manifestation admitted to Tianyou Hospital Affiliated to Wuhan University of Science&Technology in July 2021 was combined with the results of genome sequencing to analyze its genetic characteristics.Results The child with atypical early clinical symptoms had genetic confirmation of Lesch-Nyhan syndrome with a de novo mutation locus.Conclusion The mutated locus in this child with Lesch-Nyhan syndrome is a de novo mutated locus,which has not been reported in the literature.Key words：Lesch-Nyhan syndrome;Homo sapiens hypoxanthine phosphoribosyltransferase(HPRT)gene;Hyperuricemia;De novo mutationLesch-Nyhan 综 合 征（Lesch-Nyhan syndrome，LNS）是由于次黄嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）的突变，导致次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为次黄嘌呤核苷酸（IMP）和鸟嘌呤核苷酸（GMP），而是降解为尿临床医学382安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2023 Feb，27（2）酸，临床多出现无法纠正的高尿酸血症，是一种罕见的X连锁隐性遗传性疾病，位于Xq26染色体上。男性多发。在美国，其发生率约为1/380 0001，目前，该病相关的遗传学特征及基因突变位点认识仍有限，现回顾性分析2021年7月武汉科技大学附属天佑医院收治的1例以尿酸异常升高为主要表现的LNS病儿临床资料，通过研究该病儿临床表型及遗传学特点，提高对LNS的认识。本研究符合 世界医学协会赫尔辛基宣言 相关要求。1临床资料男，6月龄，因“6月竖颈不稳”就诊，病儿自3月龄起发现竖颈不稳，拉起时头颈后仰，容易伸吐舌头，情绪变化时易诱发，诉无故哭吵较为频繁，毛发生长缓慢。病儿系第3胎第3产，足月顺产。出生体质量3.2 kg，第一胎和第二胎均为顺产女婴，病儿双亲体健，为非近亲关系。否认特殊家族遗传病史。体格检查：身长 60 cm，体质量 6.5 kg，头围 40 cm，神清，左侧眼睑下垂，竖颈不稳，双手握拳，拇指内收，四肢肌张力增高，双侧膝腱反射阳性。实验室检查：血常规、血气分析未见明显异常，肝功能及电解质未见明显异常，肾功能：尿酸 620 mol/L，双侧大脑半球体感诱发电位（SEP）异常，左耳侧脑干听觉诱发电位（BAEP）异常，事件相关电位（ERP）异常，液相串联质谱法检测血氨基酸和酰基肉碱及尿有机酸均未见明显异常。颅脑磁共振成像（MRI）提示双侧脑室稍增宽。病儿间断在武汉科技大学附属天佑医院神经康复科行康复治疗，康复治疗期间多次监测肾功能发现血尿酸明显升高，予调整母亲饮食，碱化尿液等治疗后复查肾功能提示尿酸水平无明显下降。结合病儿临床表现及实验室检查结果，考虑病儿存在遗传代谢相关性疾病可能，经病儿近亲属同意并签署知情同意书，采集病儿及其父母外周血送基因检测，应用高通量测序法筛查、对目标序列进行 PCR后，进一步进行 Sanger测序验证，并经序列分析软件得到验证结果。发现病儿HPRT1基因的外显子3（c.301（exon3）AT）突变（编码区第301位的碱基A突变为T），为新发突变位点，氨基酸改变为 P.R101X，118（该基因编码的蛋白的第 101氨基酸位置上，氨基酸R突变为终止密码子，且相对原来缩短118个氨基酸长度）。病儿为半合子，父亲为野生型，母亲为杂合子（表1）。2讨论LNS 的经典表型在 1964 年由 Michael Lesch 和William Nyhan 首次报道2，表现为 HPRT 功能的完全缺失3-4，目前已知的 HPRT基因突变类型有 615种，包括复制、缺失、移位、插入及错义突变等。单碱基置换是最常见的基因突变类型5。本例报道中病儿HPRT基因突变为c.301（exon3）AT，位于外显子3区域，是该病的一个高发突变区域，该基因编码的序列301位的碱基A突变为T，该基因编码的蛋白的第101氨基酸位置上，氨基酸R突变为终止密码子，且相对原来缩短118个氨基酸长度。上述变异会影响蛋白质功能进而致病。父母均表型正常，经Sanger测序分析验证，发现病儿父亲c.301（exo n3）位点无突变；病儿母亲c.301（exon3）AT突变，为杂合子，该家系的基因结果符合X连锁隐性遗传规律，且该变异目前尚未见文献报道。嘌呤核苷酸在体内的合成有2种途径，包括从头合成途径及补救合成途径。LNS即是由于补救途径中次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HPRT）的缺乏，导致次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为次黄嘌呤核苷酸（IMP）和鸟嘌呤核苷酸（GMP）6，进而累积并转化为尿酸，持续的高尿酸血症会逐渐进展为痛风或肾结石，本例病儿除有顽固性高尿酸血症表现外，同时有运动发育落后，抬头不稳伴毛发生长缓慢等神经系统发育落后的症状，情绪变化时会诱发伸吐舌头及异常哭吵表现，与LNS的婴儿期临床表现相符。疾病的严重程度与突变后介导的残余酶活性密切相关7。除此之外，HPRT分子结构的稳定性在某些程度上同样也会影响其功能。LNS根据临床表现可分为3型，其中经典型的临床表现包括高尿酸血症、智力迟钝、严重的运动不足、肾功能受损、急性痛风性关节炎以及反复的自残8。自残行为通常在23岁开始。也可以在生命的第一年或更晚的童年时期发展。自我伤害性表1病儿HRPT1基因突变及其父母表型结果基因（染色体号）HPRT1（chrX）核苷酸改变（外显子号）C.301（外显子3）AT氨基酸改变（变体号）P.R101X.118MF未收录生物学危害较高（无意突