Kruppel样转录因子4...内膜癌中作用机制的研究进展_陈婉仪.pdf

综述 样转录因子 在子宫内膜癌中作用机制的研究进展陈婉仪，马洋洋，蒋学风，唐琼兰基金项目：广东省基础与应用基础研究基金项目（项目编号：）作者单位：广东 广州，暨南大学附属第一医院妇产科；广东 广州，中山大学孙逸仙纪念医院病理科作者简介：陈婉仪，暨南大学硕士研究生在读，主要研究方向为妇科肿瘤、炎性疾病通信作者，：；【关键词】样转录因子；子宫内膜癌；肥胖；二甲双胍；孕激素【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】（）：.子宫内膜癌（，）是女性生殖道三大恶性肿瘤之一，年全球女性发病率和死亡率为.和.，有数据显示，近年我国 患者的病死率增速超过发病率增速，且发病年龄逐渐年轻化，美国癌症协会预计 年美国子宫内膜恶性肿瘤新发.万余例，死亡.万余例。发生发展的调节机制仍旧不清，样转录因子（，）是锌指蛋白类转录因子家族中的一员，参与调控细胞的生长、增殖、分化等多个生命进程。近年来研究发现，与肿瘤的发生、发展、转移、复发以及预后密切相关，其异常表达是肿瘤细胞增生活跃的重要标志。本文就 对 的影响以及二者之间关系的研究进展作一综述。概述 结结构构与与功功能能 样转录因子家族（）是能够结合富含 序列的锌指家族转录因子的成员，其作为全身重要功能的关键调节因子，参与多种生理过程。年 等在对小鼠进行的实验中发现并分离了，人类 基因位于染色体，长 ，具有 个外显子，长约.，含有 个核苷酸，蛋白由 个氨基酸残基组成，分子量为，含有 个 锌指结构。具有多个功能结构域，主要包括：端富含酸性氨基酸的转录活化区域，为功能区，负责转录调节；端 结合区域为锌指结构区域，易与 序列元件和（或）富含 序列的靶基因调节序列结合；在邻近锌指结构区域有核定位信号。的主要作用是维持细胞周期的完整性，从而影响体细胞的生长、分化、增殖和程序性凋亡，其促凋亡途径包括激活 启动子 募集激活；抑制 、基因启动子下调周期蛋白 、表达，或者直接作为控制蛋白，激活 抑制细胞周期蛋白依赖性激酶抑制细胞增殖。抑制凋亡途径包括激活 启动子抑制 通路、直接抑制 和 的表达，抑制 依赖的凋亡通路。既可促进细胞凋亡，也与细胞 损伤修复相关。在受放射损伤的小鼠肠道组织内，轻度损伤可修复时，转录激活，表达上调且与 相互作用，进一步激活基因，从而阻滞细胞周期并启动修复程序，修复受损伤的；相反，在 重度损伤不可修复时，与（结合蛋白）结合减少，稳定性下降，表达下降，致使 激活基因，诱导细胞凋亡。另外，在细胞分化、上皮间质转化过程中也扮演着重要角色。在胚胎发育过程中，在胃肠道、皮肤组织中高表达，参与皮肤组织的发生、发育与分化成熟，也在 细胞发育和分化过程中发挥作用。有研究发现 在上皮间质转化（，）过程中充当上皮基因的转录激活者和间充质基因的抑制剂。不仅如此，还是人工诱导多能干细胞生成的一个核心转录因子，可以维持胚胎干细胞端粒酶活性，激活人端粒酶逆转录酶（，）和人端粒酶催化亚基的表达。中国计划生育和妇产科 年 第 卷 第 期 在在肿肿瘤瘤中中的的作作用用在胃癌、肠腺癌、前列腺癌、食管癌和肺癌中，的下调可能促进恶性转化和细胞过度增殖；在鳞状细胞癌和乳腺癌中，却呈现高表达，且与预后不良相关。通过多种途径调节肿瘤的发生发展，如通过抑制 和 信号传导抑制肺癌生长、通过抑制 通路抑制结肠癌早期形成。然而，在乳腺癌中，却起着促进癌细胞分化的作用，的乳腺癌中 表达升高，在体外实验中抑制 的表达会影响肿瘤干细胞的自我更新，并可降低乳腺癌细胞迁徙能力。可参与肺癌、食管癌、胃癌、肠腺癌、前列腺癌、乳腺癌的发生和发展，具体作为癌基因还是抑癌基因发挥作用，与其细胞所处微环境、染色质状态以及其他相关 基 因 的 表 达 情 况 有 关，具 体 机 制 目 前 尚 不明确。在 的发生中扮演着抑癌基因的角色 脂脂代代谢谢相相关关因因子子通通过过抑抑制制 因因子子促促进进 发发生生发发展展脂质代谢异常是导致慢性疾病和肿瘤发生的主要因素，肿瘤的恶性行为伴随代谢途径的变化而变化。在异常脂代谢过程中，一系列原癌性脂质信号分子的合成，导致脂质信使比例增加，如溶血磷脂酸，通过 蛋白偶联受体家族信号，促使癌症发生、发展。已有研究证实，机体能量过剩时，血浆中游离脂肪酸（，）水平增加，引起脂代谢失调。代谢为肿瘤细胞提供能量，促进其生长，还可以充当代谢调节信号分子的角色，通过参与酶转录和基因表达影响细胞的生长和炎症反应。是脂肪细胞分化早期所需的转录调节因子之一，与细胞的脂质摄入及脂肪酸的 氧化呈正相关，低表达的 可以导致脂肪酸蓄积。高水平的 可能通过抑制 表达导致 的发生发展。有研究表明，具有酪氨酸蛋白激酶活性的原癌基因、参与维持有丝分裂的 结合蛋白、抑癌基因 在 组织中过度表达，同时，另有研究表明，血浆中 与、突变型 表达呈正相关，与 呈负相关，由此可见，肥胖过程中高水平 可能通过抑制 表达、促进、突变型 表达，导致 的发生和发展。另一方面，已有文献提示高浓度的棕榈酸（，）也对脂肪细胞 表达具有抑制作用。体外实验显示：在 细胞中下调 表达后，抑癌基因 的表达水平显著降低，、的表达水平显著增加，并促进 细胞增殖、侵袭和迁移。而在 刺激 细胞的同时下调 表达后，抑癌基因 的表达水平显著降低，而、的表达水平显著增加。提示 可能通过抑制 的表达，导致下游癌基因、抑癌基因表达紊乱，最终促进 的发生和发展。由此可见，和 均通过抑制 促进 细胞的发生发展，但 和 如何抑制，以及 和、之间相互作用的具体机制尚不明确，有待进一步研究。近年来大量研究表明，肥胖过程中脂代谢紊乱可导致脂肪细胞中代谢相关基因启动子区 甲基化状态发生变化，继而影响基因表达。还有研究显示 可以通过影响甲基转移酶的水平，促进疾病的发生发展。吴金秀通过研究表明 患者癌组织中、的表达显著高于非癌对照组子宫内膜组织。同时，高浓度的 可以促进 细胞中、及蛋白的表达水平显著升高，而当下调 后，的表达水平与单纯 刺激组相比显著增加。由此可见，高浓度 可能通过上调甲基转移酶（）的表达，从而抑制转录因子 的表达，导致下游癌基因、抑癌基因表达紊乱，进而影响 的发生发展。可可能能介介导导孕孕激激素素受受体体抑抑制制 细细胞胞的的增增殖殖孕激素受体（，）的激活可抑制各种生殖组织中的细胞增殖。然而，孕激素调节细胞增殖的分子机制仍不明确。可诱导上皮细胞中的细胞周期停滞，一项使用了人子宫内膜上皮细胞的研究分析了 在细胞增殖过程中是否充当 激活的靶标。激动剂、孕激素和地诺孕素被发现可以使 表达持续增加，然后减少 ，并抑制细胞增殖，同时使 停滞。使用 小干扰 敲低，则消除了 激动剂对细胞增殖的抑制作用。此外，的高表达抑制细胞周期蛋白 启动子的反式激活，这些结果表明 激动剂诱导 表达，然后抑制周期蛋白 表达，从而抑制人子宫内膜细胞中的细胞增殖，就人类生殖组织而言，可能直接响应 激活。孕激素在早期 保留生育功能治疗中是否起到同样作用值得进一步研究。同样，左炔诺孕酮宫内缓释系统（）是早期 保留生育功能的重要方法。一项相关研究表明，与对左炔诺孕酮（）敏感的内膜癌细胞株相比，耐 可能具有更大的致癌风险，且耐 细胞 表达显著上调，这可能成为 治疗早期 的生物标志物。在未来的研究中，需要更深入挖掘 与、的机制，并且进行更详细的调查或临床研究，为临床 的预防和治疗提供新的理论支持。二二甲甲双双胍胍可可能能通通过过促促进进 表表达达降降低低 发发生生发发展展的的风风险险越来越多的研究证实，二甲双胍（，）能够降低糖尿病患者多种癌症的发病率，然而，在患有 的非糖尿病女性中发挥的作用仍未可知。在人 类 子宫内膜癌细胞中，处理降低了细胞数目，并引起了、和其他肿瘤标志物 水平的明显变化。同时，在 表达降低（通过 靶向）的情况下，迅速放大了、和 的转录水平。该研究证实 直接作用于 细胞以改变类固醇受体表达和信号网络，并可能构成针对高危非糖尿病女性 的预防策略。中 基因的调节作用 的表达受 甲基化调控。长期以来 甲基化被认为是基因表达的重要调节因子，不同区域 位点的 甲基化水平可能对基因表达有不同的影响。等在一项研究中对 中 岛的甲基化状态进行 相关性分析，发现 甲基岛的平均值在肿瘤分期中呈上升趋势，由此可见，在癌症分期中，甲基化状态显著增加，证实了 甲基化状态在 发生中的重要作用。同时，等进行了一项分析，也证实了该观点。对 基因在 种子宫内膜组织类型中预测癌的甲基化状态进行分析，样本包括经组织学证实的 例、增生 例、无恶性症状和体征 例，采用定量焦磷酸测序检测 二核苷酸甲基化水平，采用 曲线下面积的随机森林分类算法计算模型的识别精度。多项 回归显示，二核苷酸可预测癌的形成，可见 基因甲基化水平的异常在子宫内膜肿瘤的发生发展中起重要作用。是近年来研究较多的一类与肿瘤发生、发展密切相关的小分子。相关研究发现，可通过调节 的表达，影响子宫内膜细胞的侵袭性和转移。另外，也有研究表明，可能是通过下调，继而下调其下游 和上调 表达，从而影响 细胞的增殖和细胞周期，促进 细胞增殖。基因的调节在 发生发展中起调节转化作用，其可调控受体细胞的信号通路及蛋白质表达，随着相关研究的不断深入，基因的调节作用对 侵袭转移能力的影响机制会越来越清晰，这对于深化 的临床治疗研究大有裨益。综上，作为转录因子，功能复杂，且通过多种机制参与癌症的形成，肿瘤的发生发展并非独立的过程，但 通过何种通路影响 的发生仍需进一步探讨。例如，肿瘤干细胞（，）是近年来肿瘤学研究的一个热点。目前认为，是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞特性的细胞群体，它们具有自我更新能力，形成不同分化程度的肿瘤细胞。由于对常规化疗药物和现有的靶向治疗耐药，造成肿瘤增殖、转移和耐药。虽然对 重要性的认识不断加深，但是对于其细胞起源仍存在争议，究竟是源于正常干细胞发生的恶性转化，还是已分化的肿瘤细胞获得的自我更新能力目前还不清楚。在 的发生发展中作为抑癌基因发挥重要的作用，推测 低表达可使肿瘤细胞获得类似于干细胞的特性，促进肿瘤的转移和耐药，这也为 患者术后以及辅助化疗、放疗后的复发提供了一个探讨依据和思路，目前暂无关于 与干性转化、之间的相关机制研究，其中的关系仍需进一步证实。另外，肿瘤微环境对其影响也是有待探讨的问题，而对其机制进行深入研究，可进一步研究药物作用的新靶点，为 的预防和治疗提供新的方向和思路。随着、的广泛应用，还可为早期 保留生育功能耐药病例的研究提供一个方向。【参考文献】，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，中国计划生育和妇产科 年 第 卷 第 期 ，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：杨帆，冯心河，肖胜军 在肿瘤研究中的进展 华夏医学，（）：，（）：，：，（）：，（）：田侠，刘爱军，曹晨，等 分子标志物在子宫内膜癌中的表达分析 现代生物医学进展，（）：顾雅娟 在肥胖相关的子宫内膜癌中的作用及机制研究 石河子：石河子大学，（）（），（）：，：，（）：张君，张望强，丁毓磊，等 腹部脂肪组织 基因 甲基化及 表达与维吾尔族 的相关性 遗传，（）：张望强，许彭，王婷婷，等 腹腔脂肪组织肿瘤坏死因子 基因启动子区 甲基化及其 的表达与维吾尔族肥胖及 型糖尿病的相关性研究 中国糖尿病杂志，（）：吴金秀 游离脂肪酸抑制 在肥胖相关子宫内膜癌中作用及机制研究 石河子：石河子大学，（）（），（）：，：，（）：，（），（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：冯潜，邬林泉 与原发性肝细胞癌关系的研究进展 世界华人消化杂志，（）：（收稿日期：编辑：唐琦杰）