2型糖尿病胰岛素抵抗机制、因素分析与防治策略_孟繁硕.pdf

128第25 卷 第 2 期 2023 年 2 月辽 宁 中 医 药 大 学 学 报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol.25 No.2 Feb.，20232型糖尿病胰岛素抵抗机制、因素分析与防治策略孟繁硕1，王晓蕴2，齐峰1，田春雨1，李继安1（1.华北理工大学，河北省中西医结合防治糖尿病及其并发症重点实验室，河北 唐山 063210；2.河北省沧州中西医结合医院，河北 沧州 061000）基金项目：科技部对发展中国家常规性科技援助项目（KY201904005）作者简介：孟繁硕（1996-），男，河北沧州人，医师，硕士在读，研究方向：中医防治内分泌代谢病。通讯作者：李继安（1962-），男，河北唐山人，教授、主任医师，博士，研究方向内分泌代谢病方向。摘要：胰岛素抵抗作为2型糖尿病发生及发展的关键病理基础，其病因及发病机制复杂，主要病理机制包括胰岛素受体前、受体结合及分子转导功能异常等多个环节，主要影响因素涉及多种细胞因子、氧化应激损伤、自噬功能失常、MicroRNAs、肠道内环境紊乱等。临床中旨在减轻高血糖状态、调节机体新陈代谢水平以及提供先进的科学诊疗手段，但随着新型降糖药物及作用靶点不断深入研究，目前仍不能发现2型糖尿病发生及发展有效且关键的切入点，因此深入研究胰岛素抵抗的发病机理，从多个研究方向出发则成为当今破解2型糖尿病难题的关键，该方法可为2型糖尿病的多靶向治疗或综合整体治疗提供明确的思路和方向，为2型糖尿病的基础研究及临床诊疗提供新的思路。文章归纳和总结了胰岛素抵抗研究的最新进展，并进行了深入分析，进一步明晰了胰岛素抵抗产生的原因和多重发病机制，明确了微观调控代谢平衡及防治胰岛素抵抗的作用机制，结合多靶向新药开发从而制定出了宏观与微观的控糖策略，为2型糖尿病整体综合治疗策略的制定提供更多的理论依据。关键词：胰岛素抵抗；病理机制；靶点治疗；胰岛素分泌中图分类号：R587.1 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2023)02-0128-05Analysis of the Mechanism and Factors of IR in T2DM and Its Prevention and Treatment StrategyMENG Fanshuo1，WANG Xiaoyun2，QI Feng1，TIAN Chunyu1，LI Jian1（1.North China University of Science and Technology，Hebei Key Laboratory of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine for Prevention and Treatment of Diabetes and Its Complications，Tangshan 063000，Hebei，China；2.Cangzhou Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine，Cangzhou 061000，Hebei，China）Abstract：Insulin resistance as a key pathological basis for the development and progression of type 2 diabetes，its etiology and pathogenesis is complex，the main pathological mechanism including multiple aspects of insulin receptor pre-receptor，receptor binding and abnormal molecular transduction functions，the main factors involved in a variety of cytokines，oxidative stress injury，autophagy function disorder，microRNAs，intestinal environment disturbance，etc.The aim in clinical practice is to reduce hyperglycemia，regulate the metabolic level of the body and provide advanced scientific treatment，however，化工艺优化及抗氧化部位筛选 J .中成药，2017，39(6 )：1301-1304.15 黄灿，冼绍祥，马春涛.黄芪甲苷预处理抑制无血清及缺氧诱导MSCs凋亡作用机制的研究 J .中药新药与临床药理，2015，25(6 )：754-759.16 汪晶，杨蕾，金鑫，等.黄芪甲苷对人参皂苷CK肿瘤细胞摄取及抗肿瘤作用的影响 J .中草药，2016，47(13 )：2308-2312.17 潘利文，宋捷.白术内酯体内外的抗黑色素瘤研究 J .中国医院药学杂志，2015，22(8 )：682-685.18 赵宏，谢晓玲，万金志，等.山药的化学成分及药理研究进展 J .今日药学，2009，19(3 )：49-52.19 姜慧君，龚世雄.消异汤联合低剂量达那唑治疗子宫腺肌症疼痛的临床效果研究 J .天津中医药，2011，28(1 )：17-18.20 于杰，赵丕文，牛建昭，等.芒柄花素的植物雌激素作用研究 J .中国中药杂志，2010，35(22 )：3060-3064.21 戴新新，宿树兰，郭盛，等.丹参酮类成分的生物活性与应用开发研究进展 J .中草药，2017，48(7 )：1442-1448.22 王琰，王慕邹.莪术的质量研究 J .药学学报，2001，36(11 )：849-850.23 张君，崔建波，杨青山，等.延胡索研究进展 J .科学咨询（科技管理），2022(4 )：70-73.24 乔歌，李峰，张智华.全蝎 蜈蚣 土鳖虫 僵蚕4种药材商品中总磷脂的含量测定 J .辽宁中医药大学学报，2009，11(6 )：225-227.25 闻立红，陈映竹，李巧云，等.非绝经期子宫切除保留卵巢对骨钙代谢影响的临床研究 J .中国实用妇科与产科杂志，2004，32(9 )：50-51.26 张静.妊娠期血清钙、磷、25（OH）D浓度与产后出血的相关性分析 J .医学理论与实践，2020，33(19 )：3161-3163，3153.27 张洪波.止痛化癥胶囊联合曲普瑞林治疗子宫腺肌病的疗效及安全性探讨 J .陕西中医，2016，37(1 )：19-20.28 陈春宇.甘文源“除旧生新”调经种子学术思想探析 J .中国中医基础医学杂志，2016，26(7 )：990-991.29 于珊珊，刘文琼.刘瑞芬教授治疗子宫腺肌病的临床经验 J .世界最新医学信息文摘，2018，32(16 )：221-222.30 张浩，舒冰，李晓锋，等.中医“肾主骨”理论与肾性骨病刍议 J .上海中医药大学学报，2020，34(6 )：81-87.31 王瑞云，林晓华，陈科新，等.补肾活血方对肾虚血瘀型多囊卵巢综合征不孕患者子宫内膜容受性及妊娠率的影响 J .河北中医药学报，2021，36(4 )：18-21.32 王海萍.艾附暖宫丸治疗女性痛经和血瘀症的疗效观察 J .中国医药指南，2013(1 )：608-610.DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2023.02.026129 25 卷 辽宁中医药大学学报 胰岛素抵抗（insulin Resistance，IR）是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要病理基础，影响人群广、健康危害大，其防治研究受到广大学者的高度关注。由于IR病因复杂、影响因素多，机体存在多组织、多层次、多环节整体调节失调，至今其发病机制尚未阐明。近年来，随着蛋白、基因等分子靶标分析技术的进步，各种因素导致胰岛素受体前缺陷、受体异常、受体后分子转导障碍及其相关影响因素的研究广泛开展，本文就其进展进行了系统归纳，以期为多靶向分子对接、整体改善IR提供新策略。1胰岛素抵抗机制胰岛素的合成、释放和作用必须精准的满足机体代谢需求。胰岛素的利用需与骨骼肌、脂肪、肝、肾等靶组织细胞膜上的受体结合，其受体底物的磷酸化被激活，使得胰岛素相关的信号得以向下传导，并出现井喷样的放大反应。当胰岛素与受体结合障碍及胰岛素信号转导异常时，便不能正常发挥胰岛素生物效应，产生IR。有关胰岛素受体结合及信号转导缺陷主要归纳如下。1.1 受体前障碍胰岛素与靶组织细胞膜上的相关受体结合前，自身的结构、功能、数量等异常导致胰岛素与受体无法正常结合而产生IR1。近年来研究表明，胰岛素受体前结合障碍主要包括：调节胰岛素分泌的信号传导通路中关键基因的异常表达，引起胰岛素的结构改变，不能与受体进行有效地结合2。胰岛素抗体水平异常地增高，导致胰岛素无法与胰岛素受体信号进行有效地联系，干扰下游信号的传导，从而大大降低了其生物效能3。胰岛素拮抗激素产生过量，导致胰岛素不能与受体进行有效地结合从而影响其生物利用。胰岛素降解酶的异常表达，促进胰岛素的水解，进而降低胰岛素水平及胰岛素的信号转导产生IR4。1.2 受体结合障碍胰岛素受体结合障碍主要指细胞膜上靶受体的亲和力及数量的下降，或靶受体的结构异常，影响胰岛素与受体的结合5-6。其中，胰岛素受体底物（insulin Receptor substrate，IRS）蛋白的 Ser/Thr的过度磷酸化及酪氨酸（Tyr）磷酸化的降低是造成受体结合障碍的重要原因。另外，蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP-1B）、蛋白激酶C（PKC）以及酪氨酸残基受体磷酸化水平参与了靶组织受体与胰岛素结合的调节，三者磷酸化水平与靶组织胰岛素受体相关的信号传导呈负相关7，而抑制三者的磷酸化已成为提高胰岛素敏感性相关药物研究的新方向。如今已发现多个类型的胰岛素受体基因多态性的位点在IR的发生、发展中扮演着关键性角色。在IRS家族6个类型的成员中，以IRS-1和IRS-2为代表的基因多态性与IR相关性研究最多，研究发现磷酸化酶的活性或数量改变均可直接导致IR的发生8-9。此外，细胞器的相关结构发生异常变构时，也可使受体不能从细胞的粗面内质网及高尔基体转位至细胞膜，引起内质网的动态平衡被打破，产生内质网应激，降低胰岛素敏感性。1.3 受体后信号转导异常受体后调节是指机体通过胰岛素信号的自我调节与调控来维持细胞稳态与激素信号传导。目前发现与T2DM胰岛素抵抗相关的信号传导途径有主要有3条：磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3-K）通路主要调节细胞内的三羧酸循环，在胰岛素抵抗的靶组织细胞中，受体底物的酪氨酸磷酸化水平降低，导致信号转导异常10-11。丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，此信号通路主要的作用靶点是维持与机体细胞增生与分化12。Cap-Cb1相关蛋白（CAP/Cb1）通路，此条信号通路与葡萄糖转运体蛋白 4（glucose transporter protein 4，GLUT4）的膜易位有关13。当靶细胞IRS-1下游PI3K、MAPK、Cap-Cb1通路中的任何一个环节发生问题都极有可能会导致下游信号的传导异发生IR。2胰岛素抵抗相关细胞因子2.1 游离脂肪酸 脂毒性在T2DM的发生与发展过程中扮演重要角色，过多的游离脂肪酸通过参与自噬、内质网氧化应激、炎性与细胞凋亡等引起胰岛素信号转导的异常。游离脂肪酸在肥胖T2DM患者的血清中呈异常高水平，其可增强肝糖异生或导致胰岛素受体底物的Ser/Thr磷酸化，进而干扰胰岛素信号转导、抑制葡萄糖转运蛋白4的膜转位14-15；由于肥胖者血液中胰岛素和游离脂肪酸的增多以及细胞内葡萄糖氧化减少，引发内质网应激，最终导致炎症反应的发生，使血中相关