7-溴-9,10-二甲基-...环氧蒽-2-甲酸甲酯的合成_杜漠.pdf

2023 年第 2 期科研与开发氧桥环化合物存在于许多天然产物和药物分子中，例如来源于南非土壤中的普拉特链霉素（Strcp-tomyccs placnsis）1 以及经过生物代谢得到的抗生素 platensimycin 2 均具有优异的广谱抗菌活性；来源于东非下珠属 engleri 植物叶代谢产物 Englerin A对肾癌细胞具有极强的抑制活性 3；来源于海洋海绵中的天然产物 Cortistatin A 具有抗肿瘤作用 4；来源于窝柄黄乳菇的 Furanether A 和 B 均具有强烈的拒食作用5；来源于鼠尾草属的二萜类化合物 Abrotanone 对肿瘤细胞有强效的细胞毒性 6；来源于海洋真菌的 trichodermatide A 具有较强的细胞毒性 7；来源于天然药物胡韭子的活性成分 Psoracorylifol B和 C 可有效的抑制幽门螺杆菌 8；氧桥环化合物升麻醇（Cimigenol）具有良好的抗肿瘤活性 9。此外，氧桥环化合物 Cyclodidemniserinol 的硫酸盐有特殊的抗 HIV 活性 10，Siladenoserinol A 的季铵盐具有抗肿瘤活性等 11。因此，氧桥环类化合物以其独特的结构和性质在新药技术开发中占有重要地位，已引起越来越多药物化学家的关注，开发结构新颖的氧桥环化合物并用于活性筛选具有重要的研究意义。为了研究 7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯的合成*杜漠1,2，赵梅梅1，杨莎1，仝红娟1,2（1.陕西国际商贸学院 医药学院，陕西 咸阳 712046；2.咸阳市分子影像与药物合成重点实验室，陕西 咸阳 712046）摘要：本文报道 7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯（1）的合成。首先，1,2,4-三溴苯（2）与 2,5-二甲基呋喃（3）发生 Diels-Alder 反应得到 6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氢-1,4-环氧萘（4），然后中间体 4 与 3,6-二（吡啶-2-基）-1,2,4,5-四嗪（5）发生逆 Diels-Alder 反应得到 5-溴-1,3-二甲基异苯并呋喃（6），最后，中间体 6 与5-（甲氧羰基）-2-（三甲基硅）苯基（苯基）碘鎓三氟甲烷磺酸盐（7）原位发生Diels-Alder 反应得到目标化合物 1，中间体 4 及产物 1 结构通过1H NMR、MS进行表征。考察了合成 6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氢-1,4-环氧萘（4）的反应条件，发现当物料摩尔比为n(3)n(2)=5 1、正丁基锂用量为 n(n-BuLi)n(2)=1.2 1、反应 40min 时，中间体 4 的收率最高达到 75.1%。关键词：氧桥环化合物；Diels-Alder 反应；苯炔；合成中图分类号：TQ463文献标识码：ASynthesis of methyl 7-bromo-9,10-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-epoxyanthracene-2-carboxylate*DU Mo1,2,ZHAO Mei-mei1,YANG Sha1,TONG Hong-juan1,2（1.School of Pharmacy,Shaanxi Institute of International Trade&Commerce,Xianyang 712046,China;2.Xianyang Key Laboratory of Molecular Imaging and Drug Synthesis,Xianyang 712046,China）Abstract:Methyl 7-bromo-9,10-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-epoxyanthracene-2-carboxylate（1）was synthesized.Firstly,6-bromo-1,4-dimethyl-1,4-dihydro-1,4-epoxynaphthalene（4）was obtained by the Diels-Alderreaction of 1,2,4-tribromobenzene（2）with 2,5-dimethylfuran（3）.Then,5-bromo-1,3-dimethylisobenzofuran（6）was produced by the reverse Diels-Alder reaction of intermediate 4 with 3,6-di（pyridin-2-yl）-1,2,4,5-tetrazine（5）.Finally,the target compound 1 was obtained by the Diels-Alder reaction of intermediate 6 reacts in situ with（5-（methoxycarbonyl）-2-（trimethylsilyl）phenyl）（phenyl）iodonium trifluoromethanesulfonate（7）.The structures ofintermediate 4 and product 1 were characterized by1H NMR and MS.The reaction conditions for the synthesis ofcompound 4 were investigated,it was found that the highest yield of intermediate 4 was 75.1%when the molar ratioof material was n(3)n(2)=5 1,the dosage of n-BuLi was n(n-BuLi)n(2)=1.2 1 and the reaction time was 40min.Key words:oxygen-bridged compound;Diels-Alder reaction;benzyne;synthesisDOI：10.16247/ki.23-1171/tq.20230205收稿日期：2022-09-20基金项目：陕西省教育厅专项科研计划项目（22JK0277）；咸阳市分子影像与药物合成重点实验室项目（2021QXNL-PT-0008）作者简介：杜漠（1993-），女，讲师，2017 年毕业于西北大学中药学专业，硕士研究生，研究方向：药物分析。通信作者：仝红娟（1989-），女，讲师，博士研究生，研究方向：药物分子设计合成。Sum329 No.2化学工程师ChemicalEngineer2023 年第 2 期2023 年第 2 期环氧蒽-2-甲酸甲酯（1）在制备含氧桥环活性化合物方面的应用，本研究以 1,2,4-三溴苯（2）和 2,5-二甲基呋喃（3）为原料，经过 3 步反应合成得到氧桥环化合物 1，该研究为新型氧桥环化合物的设计合成提供了一种可进一步衍生化的母核结构。1实验部分1.1原料与仪器1,2,4-三溴苯、2,5-二甲基呋喃，纯度均为 99%，上海阿拉丁生物科技有限公司；正丁基锂（2.5mol L-1的正己烷溶液）、四丁基氟化铵（TBAF，1.0mol L-1的四氢呋喃溶液），泰坦科技股份有限公司；3,6-二(吡啶-2-基)-1,2,4,5-四嗪（5）按照文献方法合成（纯度 96%）12；5-（甲氧羰基）-2-（三甲基硅）苯基（苯基）碘鎓三氟甲烷磺酸盐（7）按照文献方法合成（纯度 95%）13；柱层析硅胶（青岛海洋化工厂）。AV300 型核磁共振仪（CDCl3或 DMSO-d6 为溶剂，TMS 为内标，德国布鲁克公司）；UGS 型质谱仪（ESI 源，美国沃特斯公司）；RE-52AA 型旋转蒸发仪（上海亚荣生化仪器厂）；SHB-型循环水式多用真空泵（郑州长城工贸有限公司）。1.2合成方法1.2.16-溴-1,4-二甲基-1,4-二氢-1,4-环氧萘（4）的合成N2保护下，将 3.1g（10.0mmol）1,2,4-三溴苯和 4.8g（50.0mmol）2,5-二甲基呋喃溶于甲苯（50mL）中，体系降温至-30，缓慢滴加 4.8mL（2.5M,12.0mmol）n-BuLi，随即保持在-30下反应 40min后滴加饱和 NH4Cl 溶液（10mL）淬灭反应，然后浓缩并通过柱层析纯化（洗脱剂:V石油醚 V乙酸乙酯=10 1），得到黄色固体 1.9g（收率 75.1%）。1H NMR（300MHz,CDCl3）:7.52（s,1H）,7.087.02（m,2H）,5.73（s,6H）。ESI-MS,m/z:251.2M+1+。1.2.25-溴-1,3-二甲基异苯并呋喃（6）的合成N2保护下，将 1.0g（4.0mmol）6-溴-1,4-二甲基-1,4-二氢-1,4-环氧萘（4）溶解于二氯甲烷（20mL）中，0下缓慢滴加 11.3g（4.8mmol）3,6-二(吡啶-2-基)-1,2,4,5-四嗪（5）的二氯甲烷溶液（10mL），加完后体系升温回流反应 1.5h，TLC 监测反应结束后，无需纯化处理直接用于下一步反应。1.2.37-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯（1）的合成N2保护，0条件下，将1.2.2 反应体系中加入 2.2g（4.0mmol）5-（甲氧羰基）-2-（三甲基硅）苯基（苯基）碘鎓三氟甲烷磺酸盐（7）、二氯甲烷（20mL），再缓慢滴加 4.8mL（4.8mmol）四丁基氟化铵，然后在 0下反应 30min 后，再加入二氯甲烷（30mL）进行稀释，再用饱和 NaCl 溶液（330mL）洗涤，有机相经干燥、浓缩，并通过柱层析纯化（洗脱剂:V石油醚 V乙酸乙酯=5 1），得到灰白色固体1.1g（收率 74.8%）。1H NMR（300MHz,DMSO-d6）:8.16（s,1H）,7.827.77（m,2H）,7.58（d,J=6.0Hz,1H）,7.477.42（m,2H）,2.12（s,3H）,2.08（s,3H）。ESI-MS,m/z:359.1M+1+。2结果与讨论2.1化合物 4 的合成2.1.1物料比对化合物 4 收率的影响在 n-BuLi的作用下，化合物 2 与化合物 3 发生 Diels-Alder 反应合成化合物 4。在反应过程中，首先是在正丁基锂作用下，化合物 2 原位形成苯炔中间体，然后再与化合物 3 发生 Diels-Alder 反应得到化合物 4。所以，反应中 1,2,4-三溴苯（2）与 2,5-二甲基呋喃（3）的BrBrBr2n-BuLi,Tol,-30 室温,40min3OBr45DCM,0-REFLUX,1.5hONNNNNNBr6OTBAF,DCM,0,30minOOOF3CSSiOO7+Br1OOO图 17-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯（1）的合成路线Fig.1Synthetic route for methyl 7-bromo-9,10-dimethyl-9,10-dihydro-9,10-epoxyanthracene-2-carboxylate（1）杜漠等：7-溴-9,10-二甲基-9,10-二氢-9,10-环氧蒽-2-甲酸甲酯的合成*062023 年第 2 期物料摩尔比对化合物 4 收率的影响非常重要。按照1.2.1 节反应条件，考察物料比即 n(3)n(2)对化合物 4收率的影响，结果见表 1。由表 1 可见，当 n(3)n(2)=2 1 时，化合物 4 收率只有 26.4%，增加化合物 3 的量，化合物 4 收率开始升高，当物料摩尔比 n(3)n(2)=5 1 时，化合物 4 收率达到最高，为 75.1%，而继续增加化合物 3 的用量，收率没有明显变化。因此，选择 n(3)n(2)=5 1 为最佳物料摩尔比。2.1.2正丁基锂用量对化