《体内基因治疗产品药学研究...技术指导原则(试行)》解读_徐隆昌.pdf

书书书Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)113中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期 作者简介徐隆昌，男，博士，助理研究员，主要从事生物制品药学审评工作。联系电话:(010)85243067，E-mail:xulch cde org cn。通讯作者何伍，男，博士，主任药师，主要从事药品药学技术审评工作。新药注册与审评技术体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)解读徐隆昌，崔靖，何伍(国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022)摘要 为鼓励和促进体内基因治疗产品的发展，国家药品监督管理局药品审评中心于 2022 年 5 月26 日正式发布了 体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)。本文结合该指南的起草过程，对指南的主要内容和部分重点问题进行了详细解读，以便业界在开发和研究体内基因治疗产品时更好地理解和参考该指南技术的要求，促进体内基因治疗产品的上市申请。关键词 体内基因治疗;药学研究;上市申请 中图分类号 95 文献标志码 A 文章编号1003 3734(2023)02 0113 05Interpretation of guidance on CMC study of in vivogene therapy productsXU Long-chang，CUI Jing，HE Wu(Center for Drug Evaluation，National Medical Products Administration，Beijing 100022，China)Abstract The guidance on CMC study of in vivo gene therapy products was issued by the Center for DrugEvaluation，NMPA，on May 26，2022，to encourage and promote the development of in vivo gene therapy productsThis paper gives a detailed interpretation of the main contents and some important issues of the guidance andprovides a reference for the market authorization application，combined with the drafting process of the guidance，sothat the industry can better understand the technical requirements of the guidance during the development of in vivogene therapy products Key words in vivo gene therapy;CMC research;market authorization application自 2017 年以来，体内基因治疗产品在部分难治性疾病，尤其是单基因遗传病方面的临床疗效进一步得到了验证，治疗优势也逐步得到了认可。2017年，美国 FDA 批准了由 SPAK 公司研发用于治疗PE65 基因缺陷引起的视力丧失的基因治疗药物Luxturna1;2019 年，美国 FDA 批准了诺华公司旗下的用于治疗脊髓性肌萎缩症的基因治疗药物 Zol-gensma2。2022 年，欧洲 EMA 先后批准了 2 款基因治疗药物，分别为用于治疗 AADC(aromatic L-amino acid decarboxylase)缺乏症的 Upstaza3 和用于治疗 A 型血友病的 Poctavian。在这种大趋势下，美国 FDA、欧洲 EMA 等药品监管机构均纷纷制定和实施了多个技术指南，以支持和促进基因治疗产品的发展。与此同时，我国体内基因治疗产品的研发热情高涨，沟通交流申请和临床试验申请的数量也在逐年增加。因此，国家药品监督管理局于 2019 年启动了药品监管科学行动计划，由药品审评中心(以下简称药审中心)组织撰写并发布了体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)。本文旨在结合体内基因治疗产品的特点，对指导原则的起草过程、起草思路、主要内容和重点问题进行介绍，以便业界更好地理解该指导原则。1起草背景国家药品监督管理局于2019 年启动了“中国药品监管科学行动计划”，“细胞和基因治疗产品技术Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)114中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期评价与监管体系研究”作为行动计划的重点项目被列入了首批重点研究课题。通过该项目，药审中心组织起草了 体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)，作为体内基因治疗产品(以下简称“基因治疗产品”)药学研究指导原则和技术评价体系。2起草过程为了保证指南起草过程的规范性和技术要求的科学性，指南起草筹备阶段，药审中心收集整理了国内外相关的指导原则和技术文献，调研了国内外产品的研发情况，并针对部分重点问题组织了专家咨询，于 2020 年 8 月形成基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则 征求意见稿，并在药审中心网站向社会广泛征求意见。历时 1 个月的征求意见，药审中心共收到 182 条反馈意见(部分反馈意见内容重复)。综合各反馈意见，药审中心于 2020 年 11月和 2021 年 8 月召开了 2 次专家咨询会，对各条反馈意见进行反复讨论，最终完成指导原则的修订。药审中心于 2022 年 5 月 26 日正式发布了体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)(31 号通告)。3起草思路作为药品注册管理办法的配套文件，指南主要基于当前认知，对上市阶段基因治疗产品的药学研究提出科学性的建议和一般性的技术要求。在遵循药品研发规律的同时，强调和突出了基于风险的研发理念和具体品种具体分析的原则。在符合科学性的前提下，指南对同类产品的技术要求尽可能与国际接轨，保持标准尺度的一致性。同时，指南充分考虑了我国基因治疗产品的研发现状、存在的问题以及未来的发展趋势，在章节相应的内容上做了适当的补充。4主要内容指南的框架结构中，除了前言、适用范围、一般原则、风险评估与控制几个总括性章节外，主体内容的框架基本按照药品研发的几个主要方面进行撰写，包括产品的设计、生产用物料、生产工艺、质量研究与质量标准、稳定性研究、包装及密封容器系统等几个方面。为了更具有实用性和可参考性，指南尽可能详细地把当前的审评考虑和技术要求在指南相应的章节中体现。基于对药品研发理念的理解，结合该指南，可基本把握当前基因治疗产品药学研究的整体要求。以下将对指南中部分比较受关注或比较容易忽略的内容做进一步说明，以帮助大家更准确地理解指南中的要求。41适用范围目前各国发布的基因治疗产品相关指导原则的适用范围各不相同。例如，美国 FDA对于基因治疗产品的定义涵盖了体内基因治疗和细胞治疗等各种存在基因修饰或编辑的产品4，欧洲EMA 在 2018 年实施的 基因治疗产品药学、非临床和临床技术指导原则 未将 DNA 疫苗(传染性疾病疫苗)和基因修饰细胞纳入该范畴内，适用范围涵盖了病毒载体类产品、细菌载体类产品和核酸类产品5。为了对以病毒载体为代表的直接进入体内发挥作用的一类产品提供研究和评价的依据，本指导原则对所适用的产品特点进行了描述:本指导原则中的体内基因治疗产品是指进入体内后，在体内通过对人体细胞的遗传物质进行修饰，表达外源基因、操纵细胞基因表达或调控细胞生物学特性等方式达到治疗疾病目的的药品。同时，为了避免引起混淆，指南题目从前期征求意见稿基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则 修订为体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则。同时，指南从产品的活性成分、作用机制等方面对适用范围进行了限定。例如，活性成分方面，基因治疗产品常见的活性成分主要是一些病毒载体、核酸，或是部分经过改造的细菌载体。部分基因治疗产品，如涉及基因编辑的产品，可能还需要各类基因编辑酶作为活性成分。由于此类酶一般通过重组表达制备，可参考既往发布的一系列指导原则开展药学研究，所以，指南对重组蛋白相关的药学研究要求的描述相对较少。另外，从作用机制方面来说，基因治疗产品一般通过表达外源目的基因、调节体内细胞基因表达，或对细胞遗传物质进行修饰发挥作用。某些产品可能在活性成分和作用机制方面均符合以上的特点，但可能仍不适用该指南，比如通过化学合成方式生产的寡核苷酸类药物，由于其生产工艺与生物制品存在较大区别，建议参考化学药物相关的技术指南。另外，部分溶瘤病毒产品，可能在产品设计和作用机制上也同时具有基因治疗产品的特点，这种情况下部分药学要求也可适当参考该指南。4 2一般原则作为药品研发的基因治疗产品，在遵守药品研发相关法律法规和规范性文件的同时，还需要遵循药品研发的一般规律。由于基因治疗产品活性成分和作用机制的特殊性，建立基于产品特点的风险控制策略在开发中显得尤为重要，体现在Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)115中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期产品设计、工艺开发、质量控制等各个方面。对于病毒和细菌载体类产品，需要特别关注产品研发、生产、使用和废弃处理过程中的生物安全性风险。指导原则修订过程中，较多反馈意见希望增加临床试验申报阶段药学研究的技术。因此，指南在产品一般研发规律中对基因治疗产品在临床试验申报、临床期间以及上市阶段的基本要求进行了说明。比如，在临床试验申报阶段，原材料方面应完成相应的种子批和细胞库的建立与检定，对生产用物料进行安全性评估并制定相应的质量标准;在生产工艺方面，应研究确定临床研究用样品的生产工艺，并设立适当的中间体控制项目，以稳定生产出临床研究用样品;质量研究与质量标准方面，通过对产品的结构、理化和活性研究，建立合理的质量控制项目和方法。同时，需确保临床研究用样品的质量不劣于非临床研究用样品，尤其是在产品安全性相关质量属性方面。在稳定性研究方面，产品的稳定性研究结果应能支持样品开展临床试验。具体产品在研发过程中，可基于以上基本要求，结合指南中相应章节的内容开展相关的药学研究。4 3风险评估与控制指南在风险评估与控制章节，列举了产品在设计、生产用物料、生产工艺、质量研究与质量控制、容器密封系统等方面的一些常见风险因素。但由于基因治疗产品的特点和生产工艺各不相同，不同产品的风险可能有较大的差异。因此，指南所列举的风险因素未必包含了基因治疗产品所有的风险因素，同时，指南列举的风险因素也未必在所有基因治疗产品中均存在。指南通过列举这些风险因素，希望申请人在产品实际研发中建立基于风险的质量控制理念，结合产品特点和生产工艺，对具体品种进行具体分析。分析过程中，可借鉴和参考 ICH Q8 和 Q9 中的风险管理理念或评估工具，合理制定质量风险控制策略。4 4产品设计的一般考虑由于产品的设计是研发的前提和基础，尤其是对基因治疗产品，因此，指南在“产品设计的一般考虑”章节用较大篇幅介绍了各类基因治疗产品在产品设计中需要重点考虑的部分问题。如因前期设计存在重大缺陷，导致产品在开发过程中需要对产品结构或基因序列进行调整，其对基因治疗产品的影响可能是无法预期的。尤其是在对产品认知比较有限或通过现有分析技术无法充分证明变更前后产品质量可比的情况下，这种设计上的调整有可能会影响产品同一性的认定，或对前期研究结果的可接受性产生影响。因此，产品前期设计应经过全面考虑和论证。指南基于当前认知，对病毒载体类产品、核酸类产品和细菌载体类产品在设计中需要重点关注的方面进行了分类介绍。同时，指南中也特别强调:“由于不同类型的产品在功能或作用机制方面可能具有一定的相似性，产品在设计时可能需要交叉参考其他类型产品的考虑因素”。比如，病毒载体类产品的设计时，除需要考虑病毒载