2-氯-4-异丙基氨基-5...-2-基)吡啶合成工艺研究_董吉喆.pdf

2023 年 第 4 期 广 东 化 工 第 50 卷 总第 486 期 1 2-氯氯-4-异丙基氨基异丙基氨基-5-(4,4,5,5-四甲基四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷二氧硼杂环戊烷-2-基基)吡啶合成工艺研究吡啶合成工艺研究 董吉喆，段雨琳，万里晶，胡锦阳*(常州恒邦药业有限公司恒邦研究院，江苏 常州 213000)摘 要氨基吡啶类化合物是一类重要的医药中间体，在众多药物中有广泛的应用。为了支持公司新药研发，本文开发了关键中间体 C(2-氯-4-异丙基氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶)的高效合成路线。以 5-溴-2,4-二氯吡啶作为起始原料，分别经过亲核芳香取代和钯催化硼酸酯化反应获得目标产品。第一步反应优化了投料比，温度，时间，可以有效避免二取代杂质。在优化Miyaura 硼酸酯化反应过程中，使用公司高通量催化平台，筛选出醋酸钯/三苯基膦的催化体系组合，可以高效合成目标产物。通过简单的工艺参数优化，两步收率达到 80.9%。本合成工艺具有反应干净，后处理简单，产品纯度好等优点。关键词氨基吡啶；亲核芳香取代；Miyaura 硼酸酯化反应；钯催化；高通量 中图分类号TQ 文献标识码A 文章编号1007-1865(2023)04-0001-04 Study on the Synthetic Process of 2-Chloro-4-isopropylamino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane-2-yl)Pyridine Dong Jizhe,Duan Yulin,Wan Lijing,Hu Jinyang*(Hengbang Research Institute,Changzhou Hengbang Pharmaceutical Co.,Ltd.,Changzhou 213000,China)Abstract:Aminopyridine compounds are a class of important pharmaceutical intermediates,which are widely used in many drugs.In order to support the companys new drug development,an efficient synthesis route of the key intermediate C(2-chloro-4-isopropyl amino-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoboron heterocyclopentane-2-yl)pyridine)was developed.Using 5-bromo-2,4-dichloropyridine as starting material,the target products were obtained by nucleophilic aromatic substitution and palladium catalyzed boric acid esterification,respectively.In the first step,the feeding ratio,temperature and time are optimized,which can effectively avoid dissubstituted impurities.In the optimization of the Miyaura borate esterification process,palladium acetate/triphenylphosphine catalytic system combination was selected using the companys high-throughput catalytic platform for efficient synthesis of the target product.By simple optimization of process parameters,the two-step yield reached 80.9%.The synthesis process has the advantages of clean reaction,simple post treatment and good product purity.Keywords:aminopyridine；nucleophilic aromatic substitution；miyaura borylation reaction；palladium catalyst；high throughput 氨基吡啶类化合物是含有氨的具有杂环结构的物质，在有机化学的许多领域有着广泛的作用，是制造药物、合成染料等多种有机物质的重要中间体，主要用于医药、农药和新材料等高端精细化学品领域1-3。如常见的试剂：4-二甲氨基吡啶，是一种超强亲核的酰化作用催化剂。其结构上供电子的二甲氨基与母环(吡啶环)的共振，能强烈激活环上的氮原子进行亲核取代，显著地催化高位阻，低反应性的醇和胺/酸的酰化/酯化反应。而对于多取代的氨基吡啶化合物合成，通过 Suzuki 反应偶联是一种常见的构建方式，因此其硼酸酯的合成显得至关重要。随着新药研发的深入，经杂芳基取代的氨基吡啶化合物在药物化学中逐渐吸引了众多关注。如图 1 所示，哌柏西利胶囊是一款由辉瑞研发已上市的药物，这是一种口服细胞周期素依赖性激酶(CDKs)4 和 6 抑制剂。CDKs 4 和 6 是细胞周期的关键调节因素，其能够触发细胞周期进展。哌柏西利胶囊在美国的获批适应证为用于治疗激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体 2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。截至2018 年，已在全球 87 个国家和地区获批上市4-6。基石药业报道了一种吡啶并吡啶酮衍生物，并将其应用于治疗肺癌与其他癌症7。另外百时美施贵宝公司也报道了一系列杂芳基取代的氨基吡啶化合物，其用于治疗与激酶调节相关的病症和抑制哺乳动物中的激酶包括 IRAK-4 的活性的方法8。为了配合公司的新药研发，我们对中间体 C 2-氯-4-异丙基氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶的合成工艺进行研究。经过多次尝试和筛选，我们选择商业化可获得的 5-溴-2,4-二氯吡啶作为起始原料，分别经过亲核芳香取代和钯催化硼酸酯化两步反应，通过工艺参数优化，避免了柱层析，高收率获得中间体 C。图图 1 氨基吡啶类化合物代表性药物分子氨基吡啶类化合物代表性药物分子 Fig.1 Representative drug moleculesof aminopyridine compounds 试验与研究 试验与研究 收稿日期 2022-10-04 作者简介 董吉喆(1985-)，男，江苏南京人，博士研究生，主要研究方向为创新药合成及工艺开发。*为通讯作者：胡锦阳(1991-)，男，江苏常州人，博士研究生，主要研究方向为药物生产工艺研发。广 东 化 工 2023 年 第 4 期 2 第 50 卷 总第 486 期 1 实验实验 1.1 主要仪器与试剂 IKA 搅拌器，夹套反应瓶，智能高低温程控恒温槽，循环水真空泵，真空干燥箱，Bruker Avance-600 MHz 核磁共振波谱仪，waters 高效液相色谱仪。5-溴-2,4-二氯吡啶，异丙胺，醋酸钯，联硼频那醇酯和乙酸钾购买于上海皓鸿生物医药科技有限公司，有机膦配体购买于 Sigma-Aldrich 西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司，其他常规试剂和溶剂来源于国药集团化学试剂有限公司，除文中特殊说明，所有试剂和溶剂未经纯化和干燥直接使用。另外所有反应在氮气气氛下进行。图图 2 化合物化合物 C 合成示意图合成示意图 Fig.2 Synthetic schematic of compound C 1.2 实验方案 5-溴-2-氯-4-异丙基氨基吡啶的制备9-10：在 2 L 夹套反应釜中加入 5-溴-2,4-二氯吡啶(100 g，440 mmol)，异丙胺(40 mL，440 mmol，1 eq)和 400 mL N,N-二甲基乙酰胺，室温条件下搅拌溶解，冷凝装置接低温循环浴；体系内温升至100，反应2 h后补加异丙胺(40 mL，440 mmol，1 eq)，继续反应24 h，反应结束后冷却至室温，加入400 mL乙酸乙酯和400 mL水，分液，水相用400 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用1000 mL饱和氯化钠洗涤有机相，分液干燥有机相，减压浓缩的无色油状物 95.8 g(纯度：96.4%，收率 87%)。1H NMR(400 MHz，CDCl3):8.12(s，1H)，6.49(s，1H)，4.76(br，1H)，3.69(dd，J=13.4，6.6 Hz，1H)，1.31(d，J=6.4 Hz，6H)，LCMS：248.76(M+1)+。2-氯-4-异丙基氨基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶的制备11-13：将 2 L 夹套反应釜彻底烘干，将 5-溴-2-氯-4-异丙基氨基吡啶(58 g，230 mmol)、KOAc(43.5 g，440 mmol)、B2Pin2(66.8 g，260 mmol)、PPh3(3.2 g，13.8 mmol)，Pd(OAc)2(1.3 g，6.9 mmol)和 2-甲基四氢呋喃(600 mL)加入到夹套瓶中，用 N2置换三次；升温至 80，搅拌 16 h；反应结束后冷却至2025；加入乙酸乙酯(500 mL)和水(500 mL)，分离有机相，用乙酸乙酯(500 mL*2)提取水层，合并有机相并用 Na2SO4干燥，用 1X 硅胶除去钯黑，减压浓缩洗脱溶剂得到无色蜡烛固体 64.4 g(纯度：93.3%，收率 93%)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)12.10(1H，s)，8.20(1H，d，J=5.4 Hz)，7.60(1H，d，J=3.2Hz)，7.16(1H，d，J=5.4 Hz)，6.50(1H，d，J=3.2 Hz)，LCMS：215.16(boronic acid+1)+。2 结果与讨论结果与讨论 2.1 亲核芳香取代反应条件优化 见表 1。表表 1 反应条件对中间体反应条件对中间体 B 收率的影响收率的影响 Tab.1 Effect of Reaction conditions on the Yield of intermediate B 序号 投料比(A异丙胺)温度/反应时间/h 转化率/%B 纯度/%原位收率/%1 11 100 10 68.3 65.1 60.2 2 12 100 10 87.3 84.7 85.6 3 13 100 10 96.5 94.7 91.1 4 14 100 10 98.6 84.5 80.7 5 13 90 10 63.9 61.6 59.8 6 13 80 10 35.7 32.4 33.8 7 13 110 4 97.1 93.6 93.1 8 12 105 4 96.1 94.2 92.7 从表 1 可以看出，异丙胺的当量对原料的转化率有着至关重要的作用，随着异丙胺当量的提升，原料 A 的转化率逐渐变高，当 A：异丙胺当量比为 13 时，中控可以达到 94.7%，原位收率为 91.1%。当进一步提升异丙胺到 4 当量时，转化率可以进一步提升，但是产品的中控纯度却下降了，通过分析LCMS 杂质峰发现，该杂质为中间体 B 与多余的异丙胺进一步反应，结构中的另一个氯原子也被异丙胺取代。为了避免该杂质的产生，我们又对反应温度和时间进行了考察，原料 A：异丙胺当量比为 13 时，从序号 57