2型糖尿病共病抑郁相关研究进展_付月.pdf

203第 2 5 卷 第 1 期 2023 年 1 月辽 宁 中 医 药 大 学 学 报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol.25 No.1 Jan.，20232型糖尿病共病抑郁相关研究进展付月，杨宇峰，王庆峰，石岩（辽宁中医药大学，辽宁 沈阳 110847）基金项目：辽宁省科技厅辽宁省糖尿病中医病证结合重点实验室项目（10100009）；辽宁省教育厅校际合作项目（2100221206）作者简介：付月（1997-），女，辽宁沈阳人，硕士在读，研究方向：内分泌疾病。通讯作者：石岩（1963-），男，辽宁沈阳人，教授，博士研究生导师，博士，研究方向：糖尿病和代谢综合征的中医基础与临床研究。摘要：2型糖尿病是一种内分泌代谢性疾病，由于病情复杂可导致抑郁症并发，对患者的身心健康造成严重危害。研究发现糖尿病共病抑郁发病机制多与海马区损伤、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）损伤、5-羟色胺（5-HT）功能紊乱、神经营养因子异常等有关，同时炎症激活也参与了糖尿病共病抑郁的发生、发展。中医认为抑郁症属“郁证”范畴，由于情志不畅，肝失疏泄，气机郁滞不通，日久则痰气郁结而发病。糖尿病共病抑郁又称为“消渴郁证”，二者常相互影响和促进。近年来，对于糖尿病共病抑郁的治疗也逐渐完善，包括心理治疗、外治疗法、中医复方干预等，该文主要阐述2型糖尿病共病抑郁的研究进展。关键词：糖尿病；抑郁症；研究进展；胰岛素中图分类号：R749.4 文献标志码：A 文章编号：1673-842X (2023)01-0203-05Research Progress on Type 2 Diabetes Mellitus Combined with DepressionFU Yue，YANG Yufeng，WANG Qingfeng，SHI Yan（Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang 110847，Liaoning，China）Abstract：Type 2 diabetes is an endocrine and metabolic disease.Depression caused by complex conditions can cause serious harm to the physical and mental health of patients.Studies have found that the pathogenesis of comorbid depression in diabetes is mostly related to hippocampal damage，HPA axis damage，5-HT dysfunction，and abnormal neurotrophic factors.At the same time，inflammatory activation is also involved in the occurrence and development of comorbid depression in diabetes.Traditional Chinese medicine believes that depression belongs to the category of depression syndrome.Due to emotional disorder，liver dysfunction，Qi stagnation，and phlegm-Qi stagnation，depression occurs.Diabetes comorbid depression，also known as“diabetes depression”，often interact and promote.In recent years，the treatment of comorbid depression in diabetes has been gradually improved，including psychological treatment，external treatment，and compound intervention of traditional Chinese medicine.This paper mainly expounds the research progress of comorbid depression in type 2 diabetes.Keywords：diabetes；depression；research progress；insulin近年来，人们物质条件极大改善，生活水平大幅提高，在“快餐式”的节奏和高时间成本下，经济和工作的双重负担也随之加重，人们投入运动的时间也日益减少，导致了我国糖尿病患病率出现了逐年递增的趋势，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）发病率占糖尿病（diabetes mellitus，DM）总发病率的90%1，由于病程迁延不愈，易使患者产生焦虑、抑郁情绪。调查研究显示：糖尿病患者患抑郁几率高于常人50%，抑郁的发病率是非糖尿病患者的3倍2。糖尿病患者抑郁患病率为8%25%，若合并有糖尿病并发症时患病率为40%80%3。笔者围绕概念、发病机制、中医病因病机、辨证分型、糖尿病合并抑郁症的评定方法、中医复方干预及治疗进展进行阐述。1糖尿病合并抑郁症糖尿病属于内分泌代谢性疾病，主要是由于胰岛素分泌或（和）利用缺陷所引起，其临床表现主要为慢性高血糖。糖尿病患者需要长期进行规范的降糖治疗，具体方案包括营养健康饮食、适量运动以及正确口服降糖药物或胰岛素治疗。在糖尿病后期容易有多种并发症的产生且缠绵难愈，使得患者在患病过程中出现焦虑、抑郁情绪以及依从性差的表现4-6。抑郁症作为一种精神障碍性疾病，能够对人们的心理健康造成不可磨灭的危害，给家人带来一定程度上的痛苦，其主要特征包括情绪消极、精神萎靡、睡眠困难、兴趣缺失、精力减退、自我评估能力低下甚至后期伴有自杀倾向等。在2017年 中国2型糖尿病防治指南 中也提到了医者应该注重糖尿病患者心理健康问题的相关内容，这是糖尿病患者情绪管理的一部分，医生需尽早发现患者抑郁情绪并及时进行心理疏导，做好情绪管理，帮助患者摆脱心理焦虑，战胜消极情绪，这将在糖尿病治疗过程中有DOI：10.13194/j.issn.1673-842x.2023.01.042204 辽宁中医药大学学报 25 卷不可磨灭的作用7。糖尿病伴发抑郁症是一种高危害性的病证，目前仍旧是世界研究的关注热点。2发病机制2.1 海马区损伤糖尿病介导的海马区功能受损多是糖尿病并发抑郁症的主要因素。应激反应导致的海马神经元再生障碍及凋亡会促使海马等脑区神经元出现数量减少和功能改变，这些变化可能是抑郁症发生、发展的关键因素，病变以海马神经元萎缩、凋亡、可塑性低为主要临床表现8。相关实验数据也表明了在糖尿病的基础上，凋亡相关蛋白半胱氨酸蛋白酶8（Caspase8）、磷酸化c-Jun末端激酶（p-JNK）、B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）等异常表达可能与海马神经元凋亡机制相关，进而使抑郁症进一步加重9。研究表明，海马血脑屏障结构功能的损伤受到糖尿病和抑郁症二者的共同影响10。杜青等11通过实验证实了糖尿病并发抑郁症组大鼠的活动度、新鲜好奇度、记忆学习能力均严重下降，电镜结果下海马血脑屏障损伤更为严重，结构关键蛋白紧密连接蛋白（ZO-1）、-平滑肌肌动蛋白（-SMA）、IV型胶原蛋白（CoIV）细胞数紊乱，表现为血脑屏障结构发生变化，通透性增加。以上均表明了在糖尿病并发抑郁症中海马区成为重要的病变部位，也是糖尿病共病抑郁的主要机制之一。2.2 下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能失调研究表明，糖尿病并发抑郁症患者其神经内分泌系统存在明显的改变，主要表现为HPA轴功能亢进，由于肾上腺分泌的糖皮质激素增多，通过血脑屏障进入到脑组织海马区，影响海马区的功能，从而导致抑郁症的产生12。相关实验认为，HPA轴在受到应激源刺激后可以被激活，这将导致下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），进而刺激了垂体前部释放促肾上腺皮质激素（ACTH）作用于人体，在一定程度上影响人们的情绪状态。之后，ACTH刺激肾上腺释放皮质醇，发生一系列的生理变化。应激源消退后负反馈回路终止反应，其中皮质醇抑制ACTH和CRH的进一步释放13。皮质醇和ACTH升高与抑郁相关，对患有忧郁性或精神病性抑郁症的患者影响更强14。升高的皮质醇水平又能促进脂肪分解及糖异生，增加胰岛素抵抗，推动糖尿病的发生与发展15。基于此HPA轴是神经内分泌系统的关键组成部分，对机体维持内环境稳态起着重要的调节作用。2.3 5-羟色胺（5-HT）功能紊乱、炎症激活糖尿病合并抑郁症的发生可能与5-HT的水平有关。5-HT又称作血清素，是一种生理功能的调节激素，它作为中枢神经系统中关键的神经递质，具有典型的控制情绪、焦虑、睡眠以及胃肠动力外围调节的功能。机体损伤和感染后，大脑内的神经胶质细胞分泌促炎细胞因子如白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1（IL-1），再经过色氨酸（TRP）代谢酶吲哚胺-2，3-双加氧酶（IDO）的激活进而损害机体5-HT系统，导致5-HT含量明显减少从而使人体产生抑郁心理，这其中IDO是炎症诱导抑郁样行为的关键分子介质。研究发现，STZ给药后的小鼠海马体中IDO的活性增加，TRP及其代谢物犬尿氨酸（KYN）水平均升高，5-HT分解的增加，5-HT水平呈减少趋势，导致抑郁症状的发生16。2.4 神经营养因子异常脑源性神经营养因子（BNDF）主要分布于大脑皮质、海马、基底前脑、纹状体和隔区，能够促进神经元的生长和分化。BNDF在糖尿病共病抑郁症的发展中具有重要作用。研究表明BNDF转导通路参与了海马神经元的损伤和修复17，在抑郁症患者中海马BNDF表达减少，血清BNDF浓度下降，抑郁症严重程度增加18-19。另一项研究20发现抑郁症患者外周血BNDF水平要明显少于正常对照组，并且通过各种抗抑郁治疗后，抑郁症患者外周血BNDF水平有显著改善。脑源性神经营养因子BNDF水平越低，患者抑郁症的严重程度越明显，而且BNDF水平还与糖尿病以及糖尿病并发症的发展关系密切。BNDF能够影响胰岛素抵抗和血糖代谢，金莹等21通过空腹血糖（FPG）及BNDF水平的研究得出神经营养因子BNDF越低，抑郁症患者发生糖尿病的可能性越大。3糖尿病合并抑郁症的西医治疗3.1 评定方法糖尿病共病抑郁危害性高，病程长，依从性差，所以对糖尿病合并抑郁症的诊断就十分重要。大量文献也表明了对于糖尿病合并抑郁症的评定方法中心理学量表法比较多，大致可以分为自评量表和他评量表，若按照使用功能分类可分为症状评定量表和诊断量表。然而在国内人们常用的自评量表为Zung抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）22。除此之外常用的自评量表还有流调用抑郁自评量表（center for epidemiologic studies depression scale，CES-D）、Beck抑 郁 量 表（beck depression Inventory，BDI）、哈佛精神学院和全国抑 郁 筛 查 量 表（harvard department of psychiatry/national depression screening day scale，HANDS）、医院焦虑抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）、患 者 健 康 问 卷（the patient health questionnaire-9，PHQ-9）。他评量表中常用的有纽卡斯尔抑郁诊断量表（NDI）、蒙哥马利和阿斯伯格抑郁症等级量表（MADS）、汉