《免疫细胞治疗产品药学研究...技术指导原则(试行)》解读_杨菲.pdf

Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)123中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期 作者简介杨菲，女，审评员，主要从事生物制品药学研究。联系电话:(010)85243076，E-mail:yangfei cde org cn。共同第一作者:韩冬梅，女，审评员，主要从事生物制品药学研究。联系电话:(010)85243017，E-mail:handm cde org cn。通讯作者何伍，男，博士，主任药师。联系电话:(010)85242658，E-mail:hew cde org cn。新药注册与审评技术 免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)解读杨菲，韩冬梅，何伍(国家药品监督管理局药品审评中心，北京 100022)摘要 2022 年 5 月，免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则(试行)对外发布，为免疫细胞治疗产品的药学研究和评价提供了指导性建议。本文结合指导原则的起草背景和免疫细胞治疗产品的特点，对该指导原则进行解读，以方便读者更好地理解相关技术要求。关键词 免疫细胞治疗产品;药学研究与评价;指导原则 中图分类号 95 文献标志码 A 文章编号1003 3734(2023)02 0123 05Interpretation of guidance on CMC study and evaluationof immune cell therapy productsYANG Fei，HAN Dong-mei，HE Wu(Center for Drug Evaluation，National Medical Products Administration，Beijing 100022，China)Abstract A guidance on CMC study and evaluation of immune cell therapy products was issued by CDE，NMPA on May 2022 in order to illustrate criteria on CMC research and evaluation of such products This paper providesa detailed interpretation of the guidance，combined with the guidance drafting background and characteristics ofimmune cell therapy products，to help readers better understand the content of the guidance Key words immune cell therapy products;CMC research and evaluation;guidance近年来，按照药品进行研发并申报的免疫细胞治疗产品大量申报，截至 2022 年 10 月，国内外已有8 个免疫细胞治疗产品获批上市，这些产品在 B 细胞急性淋巴细胞白血病、复发难治性骨髓瘤等多个适应证表现出了良好的临床效果，为复发难治性疾病提供了新的治疗手段，凸显了独特的临床优势，具有较大且未被满足的临床需求。免疫细胞治疗产品创新性较强，研究与评价存在较大的挑战，但国内外尚未发布系统性的针对这类产品的药学研究与评价的技术指南。因此，免疫细胞治疗产品的药学研究与评价亟需针对性的药学技术指导原则。1起草背景在 2019 年 4 月，国家药品监督管理局启动了中国药品监管科学行动计划，药品审评中心(简称“药审中心”)负责实施的“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”纳入了首批研究项目。其中，免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则 是构建细胞和基因治疗产品技术评价体系的重要内容。在上述背景下，为了鼓励创新，提高免疫细胞治疗产品研发和申报的规范性，为按照药品管理规范进行的免疫细胞治疗产品研究和评价提供指导性的建议;同时，为了有助于构建细胞和基因治疗产品科学评价体系，最重要的是希望能促进免疫细胞治疗产品的临床可及性，药审中心起草了该指导原则。2起草过程前期调研主要根据免疫细胞治疗产品的研发现Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)124中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期状及其技术原则需求，针对性地了解了国内、美国FDA、欧洲 EMA 等与免疫细胞治疗相关的指导原则。经团队撰写与讨论修改、部门征求意见后，在2020 年 9 月 30 日进行了广泛对外征求意见。第一轮专家咨询会对反馈意见的共性问题和指导原则稿全文进行了讨论和修改。根据第一轮专家会讨论内容和建议，进行了进一步的修改，并于 2021 年 9 月28 日召开了专家定稿会。根据专家会讨论意见，对修订稿进行了进一步文字性修订和完善。经部门技术委员会通过后形成定稿，药审中心审核通过后上报国家药品监督管理局。2022 年 5 月正式对外发布。3起草思路在遵守国家颁布的法律法规的前提下，基于当前的科学认知，立足于免疫细胞治疗产品的研发和审评现状，根据沟通交流和审评过程中存在的技术问题及其技术原则需求。参考借鉴了国外免疫细胞治疗产品相关的指南1 5 和药学技术要求，以保持该指导原则的总体技术要求与美国 FDA、欧洲 EMA等机构一致。根据免疫细胞治疗产品的药学研究特点，本着具有科学性、灵活性、可操作性和前瞻性相结合的目标，基于风险识别和控制的评价原则，系统性针对性地阐述了与其特点相对应的细化的原则或建议。4主要内容4 1适用范围该指导原则适用产品主要为免疫细胞治疗产品，如嵌合抗原受体 T 细胞(chimeric antigen recep-tor T-cell，CA-T)、树突状细胞(dendritic cell，DC)等。免疫细胞治疗产品的起始来源细胞是多种多样的，如供者细胞、细胞系细胞、iPS 细胞，但起始细胞都是人体细胞，经过体外处理后制成了成品，成品中发挥主要功能活性的成分是免疫细胞。胰岛细胞、软骨细胞等体细胞，细胞与非细胞成分的组合产品，以及细胞衍生产品如细胞外泌体、细胞裂解物、灭活细胞等产品，这几类产品中的细胞特性与免疫细胞治疗产品可能存在相似性，为了给这部分产品的药学研究和评价提供依据，根据修订过程中广泛的讨论，达成了一致意见:对于适用的部分，上述产品的药学研究可参考该指导原则。该指导原则主要适用于免疫细胞治疗产品，不适用于干细胞、输血或移植用的造血干细胞、生殖细胞以及由细胞组成的类组织、类器官产品等。干细胞的指导原则目前正在起草过程中，输血或移植用的造血干细胞属于医疗技术的范围，生殖细胞在伦理方面存在较大的争议，由细胞组成的类组织、类器官产品的特性与免疫细胞治疗产品可能存在较大差异，因此，以上几类产品不适用于该指导原则。另外，该指导原则适用阶段主要为上市阶段，适当地包含了临床阶段的技术建议。4 2风险评估和控制该指导原则主要介绍了免疫细胞治疗产品的风险控制理念和策略，并列举了其常见的风险因素。免疫细胞治疗产品具有多样性、异质性、复杂性等特点，不同类型产品可能存在不同程度的风险，这类产品风险来源较多，如原材料、生产工艺、产品质控、稳定性、包材、临床应用过程等多方面。指导原则根据这类产品的特点和各种可能的风险来源，介绍了可能引入风险的主要常见因素，但可能不能包含各种免疫细胞治疗产品所有的风险因素，对于具体的品种，也不可能每一个风险因素都适用。这类产品的风险控制策略需要基于产品的特点，从原材料、生产工艺、产品质控、稳定性、临床应用过程等多方面因素，进行综合的风险评估和整体的风险控制，这是指导原则对风险控制的基本理念。在具体审评实践中，也需要基于申请人对各方面风险因素的控制结果进行评价。4 3原材料由于原材料直接关系到产品的质量，所以对原材料的质量控制尤为重要。指导原则根据中华人民共和国药典 相关要求提出了原材料质量控制的一般原则。指导原则中根据原材料是否对细胞特性和功能产生影响、预期用途和临床应用中对患者的安全性等方面的影响，尤其是可能产生病毒安全性和非预期免疫反应的因素，如生产用细胞、生产辅助细胞、动物源性材料、血清、蛋白质类添加物、异体材料等予以重点考虑，提出了一般性的质量控制要求，并建议通过对原材料供应商的审核同时结合申请人建立的质量内控，来进行整体的质量控制。由于药品研究具有阶段性，科学知识随着研究的深入积累不断完善，在申报临床的时候，审评主要关注安全性，同时功能或活性满足基本的适用要求。在商业化阶段，无论是自制的、委托生产或是外购的原材料，都应该经过充分的研究、进行完善的原材料质量控制。上市申请时，原材料的药学研究资料应能说明其来源、风险和质量可控。如果为自制原材料，申Chinese Journa,of NeW Drugs 2O2332(2)125中国新药杂志 2023 年第 32 卷第 2 期请人可提供全套药学研究资料。对于购买的商业化原材料，由于申请人不具有全套的药学研究资料，一般可提供来源证明、检验报告书(COA)、说明书、无TSE/BSE 声明等材料并结合申请人对供应商的审计结果、对原材料的内控结果，还可提供供应商的基本工艺流程及质量研究和控制结果，证明原材料来源清楚、风险和质量可控。4 4生产工艺生产工艺方面，根据免疫细胞治疗产品的特点和用途，参考国内外相关法规和技术指南的内容，指导原则对工艺研究、过程控制、工艺验证等方面的原则和建议进行了阐述。其中，根据免疫细胞治疗产品的个体化治疗特点，描述了产能和批次定义。由于免疫细胞治疗产品生产工艺复杂、无病毒清除或终端灭菌步骤，且其供者受者严格对应、可能存在使用放行的情况，其对过程控制的要求较一般生物制品更高，故对其过程控制单独进行阐述。指导原则中建议在一般过程控制的基础上，特别关注混淆和交叉污染、关键工艺参数或关键质量属性、微生物及其代谢产物、全过程可追溯管理等方面的控制。免疫细胞治疗产品的工艺验证遵循生物制品工艺验证的一般原则，其工艺验证部分根据其突出特点，阐述了对样品的选择(健康供者或临床代表性样品)和扩大产能的考虑。4 5质量研究与控制45 1质量研究质量研究部分，指导原则阐述了对研究用样品和研究内容的考虑。建议选择具有研究阶段代表性的样品，免疫细胞治疗产品的代表性样品可能为非临床研究批次、临床试验批次、商业化生产批次样品，或适当步骤的代表性样品如供者细胞或细胞系细胞、生产过程中间样品或成品。工艺研究和质量研究可相互结合进行，如对诱导或扩增前后的细胞进行研究，有助于了解是否达到预期的诱导或扩增的工艺目的，也利于了解细胞在诱导或扩增前后是否具有预期的质量特性。由于活细胞样品本就具有个体差异，与临床应用情景一致的患者样品的工艺或质量数据波动范围一般较健康供者更大，在符合伦理、细胞数量满足研究和使用需求的前提下，鼓励提供患者来源的细胞样品的研究数据，以更大限度反映工艺和质量范围。根据免疫细胞治疗产品的特点和用途，指导原则综合考虑了各种免疫细胞治疗产品可能涉及的质量研究内容，并从安全性研究、纯度和杂质研究、功能性研究和其他项目的研究等 4 个部分进行了阐述。每一个具体的产品并非均适用于指导原则中所有的质量研究内容，具体产品的具体研究还需结合具体产品的特点进行。为便于理解，本部分介绍以下关于安全性研究和功能性研究的考虑。安全性研究主要考虑对可能引入安全性风险的内源、外源因素进行研究，以便进行质量控制。其中，产品本身可能会导致的安全性的相关研究，如细胞恶性转化、异常免疫反应等。关于细胞恶性转化研究，某些情况下，产品中的细胞有发生恶性转化(包括但不限于成瘤性、促/致瘤性等)的可能性，如起始细胞源自肿瘤组织的免疫细胞治疗产品，因此，建议对细胞发生恶性转化的可能性进行研究和评估。关于异常免疫反应研究，某些产品如异体来源的免疫细胞治疗产品可能会引起异常免疫反应，所以建议选择适用的方法进行免疫学反应检测。以上2 项研究的举例仅为了便于理解，并非每项研究仅适合