波生坦联合西地那非在先天性...肺动脉高压患者中的应用进展_卢嘉宾.pdf

中国当代医药2023年1月第30卷第3期CHINA MODERN MEDICINE Vol.30 No.3 January 2023综述肺动脉高压（pulmonary hypertension，PAH）是先天性心脏病的一种常见并发症，PAH 分为原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压。由于其病因尚未完全清楚，而且缺少可用于临床的有效抗肿瘤药物，因此，如何治好 PAH 一直是外科医师面临的一个难题1。目前临床上应用最多的是前列环素，作为肺血管和体循环的扩张剂，可以减轻肺动脉高压的症状，并可以延长患者的生命，这种药物需要不断地用泵输送，并且对光线和温度都非常敏感，需要持续地降温并对其肝脏毒性进行监控，而且与多种药物有一定的交互作波生坦联合西地那非在先天性心脏病合并肺动脉高压患者中的应用进展卢嘉宾兰祖韦庆程玲燕广西壮族自治区河池市人民医院呼吸与危重症医学科，广西河池 547000摘要肺动脉高压（PAH）是指一种罕见且预后不良的疾病，当肺动脉平均压25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或者运动时 mPAP30 mm Hg，肺毛细血管嵌压15 mmHg，肺血管阻力3 Wood（1 Wood=80 dyne s/cm5）诊断为PAH。先天性体肺分流性心脏病（先天性心脏病）是由于缺损部位大量左向右分流导致肺循环容量明显增加，肺血管处于高流量高压力状态，导致肺动脉压力阻力增加，从而导致 PAH 的发生。对先天性心脏病早期动力性PAH 患者，手术治疗可以阻断肺血流量异常增加，阻断 PAH 进展。但对于肺血管不可逆性改变的患者，即使手术后缺损仍存在。如果不及时治疗，右心房的负担会随着病情的恶化而加重，严重影响患者的生存质量和生存率。因此，对于先天性心脏病合并 PAH 患者，应用有效药物进行术前、术后短期或长期服用，是治疗 PAH 的重要手段。近年来，靶向性药物控制肺血管压成为临床研究的热点。波生坦是一类非选择性内皮素受体阻滞剂，而西地那非作为 PAP-5 抑制剂具有很高的选择性，本文就波生坦联合西地那非治疗先天性心脏病相关性 PAH 的进展进行综述。关键词综述；波生坦；西地那非；先天性心脏病；肺动脉高压中图分类号 R541.1文献标识码 A文章编号 1674-4721（2023）1（c）-0053-04Progress of Bosentan combined with Sildenafil in patients with congenitalheart disease complicated with pulmonary hypertensionLU JiabinLAN ZuWEI QingCHENG LingyanDepartment of Respiratory and Critical Illness Medicine,Peoples Hospital of Hechi City,Guangxi Zhuang AutonomousRegion,Hechi 547000,ChinaAbstract Pulmonary hypertension(PAH)refers to a rare disease with poor prognosis.When the mean pulmonary arterypressure is 25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),or mPAP is30 mmHg during exercise,pulmonary capillary entrapmentpressure is 15 mmHg,and pulmonary vascular resistance is 3 wood(1 wood=80 dyne s/cm5),PAH is diagnosed.Congenital systemic pulmonary shunt heart disease(congenital heart disease)is caused by a large number of left to rightshunts at the defect site,resulting in a significant increase in the pulmonary circulation volume,and the pulmonary vesselsare in a high flow and high pressure state,resulting in an increase in the pressure resistance of the pulmonary arteries,thusleading to the occurrence of PAH.For patients with early dynamic PAH of congenital heart disease,surgical treatment canblock the abnormal increase of pulmonary blood flow and the progression of PAH.However,for patients with irreversiblepulmonary vascular changes,even after surgery,the defect still exists.If not treated in time,the burden of the right atriumwill increase with the deterioration of the disease,seriously affecting the quality of life and survival rate of patients.Therefore,for patients with congenital heart disease complicated with PAH,it is an important means to treat PAH by usingeffective drugs for short-term or long-term use before and after operation.In recent years,targeted drugs to controlpulmonary vascular pressure have become the focus of clinical research.Bosentan is a non selective endothelin receptorblocker,and Sildenafil has high selectivity as a pap-5 inhibitor.This article reviews the progress of Bosentan combined withSildenafil in the treatment of congenital heart disease-related PAH.Key words Overview;Bosentan;Sildenafil;Congenital heart disease;Pulmonary hypertension53综述中国当代医药2023年1月第30卷第3期CHINA MODERN MEDICINE Vol.30 No.3 January 2023用；一氧化氮（nitric oxide，NO）的吸入在临床上已被证实是一种行之有效的治疗手段，但由于需要呼吸机辅助，费用高，仪器操作繁琐，长期不间断地吸入 NO会抑制内源性 NO 的生成，且有一定的毒副作用，从而制约了其在临床上的广泛使用2-3。波生坦对CYP2C9、CYP3A4 都有诱导作用，同时也是药酶同工酶的底物，因此与其他底物（如环孢霉素、格列本脲氟伐他汀、华法林等）诱导药（如利福平、卡马西平）以及同时应用葡萄酒、红霉素、酮康唑等的阻滞药时，可能发生相互作用4。西地那非是一种高选择性的 PAP-5 抑制剂，其主要作用是治疗男性阳痿，近年来国内外的研究显示西地那非具有扩张肺血管平滑肌、减少肺血管阻力、提高心脏产量、防止 NO 停止后 PAH 的发生4。现对波生坦与西地那非联合应用于治疗 PAH 患者的临床研究进展进行综述。1波生坦1.1药理作用内生素（endotoxins，ET）是一类含有 21 个氨基酸的多肽，具有 ET-1、ET-2、ET-3 三种不同的结构。ET-1 是引起 PAH 的重要原因，它具有很强的收缩和平滑肌细胞的增殖作用5。ET-1 中含有 A、B 两种受体，ETA 受体以诱导血管平滑肌细胞（vascular smoothmuscle cells，VSMC）为主，其作用机制为 VSMC，参与VSMC 的收缩及细胞的增殖；ETB 受体在 VSMC 中表达，其主要功能是释放 NO、前列腺素 b2，从而实现血管扩张6。波生坦是一种具有竞争性的双重 ET 受体拮抗剂，它与 ETA、ETB（ETB-201）联合起来抑制ET-I 的功能7。波生坦在不刺激其他神经和荷尔蒙系统的反射作用下，能够抑制炎症、纤维化和细胞的异常增生。1.2药代动力学一般人服用了波生坦后 34 h，血清中的浓度达到高峰，血浆蛋白（以白蛋白为主）的黏附性超过98%，可达到 50%的生物利用度，18 L 的空间容量，不会受到饮食的干扰，不渗透性的红细胞清除率为 8 L/h，最终消除的半衰期为 5.4 h8。波生坦可以分布在所有已知的 ET 受体组织中，如动脉、肺、肾、肾上腺、肝等，其含量在小鼠的肝、血浆中含量最高，但在脑部的含量很低，难以探测9。波生坦的作用是通过肝脏细胞色素P450 同工酶（liver microsomal cytochrome P450，CYP）2C9、3A4 引起机体的新陈代谢，生成代谢产物，90%以上的药物都是通过胆汁排出的，只有 3%左右的药物会随着尿液排出，所以不需要调整剂量。1.3安全性与耐受性波生坦对人体的抗药性强，但其主要的不良反应为肝毒性。如果使用波生坦，则肝功能指数（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、胆红素）超过正常上限 3 倍的患者，可以达到 10%以上10。因为存在较大可能性的肝损害，因此患者需定期进行肝脏检查，并在使用波生坦时进行每个月的监测。波生坦不建议在转氨酶高于正常上限 3 倍时服用；在服用期间，如果转氨酶在 35 倍以上的患者可以考虑减量，或者停止使用，在 2 周内观察到转氨酶的正常值；肝脏转氨酶如果升至 68 倍以上的患者可以停止使用，在 2周内观察到转氨酶的正常水平。如果转氨酶的浓度高于8 倍，或者是胆红素的浓度超出了正常范围的 2 倍，那么要及时停止服用，改用其他药物治疗。其他不良反应有：头痛、潮红、贫血、体重增加及下肢水肿等。动物试验表明，波生坦能引起胎儿畸变，包括头、口、面部、大静脉等畸形。另外，波生坦会提高胎儿的死亡率，所以孕妇禁止使用11。2西地那非2.1药理作用西地那非是一种高选择性的 PAP-5 抑制剂，它在治疗男性性机能失调方面有广泛应用。近几年，其在防治心脏疾病中的应用效果受到人们的关注，已有的证据显示，它主要是由 NO 通路促进舒张肺血管的收缩，减少肺循环的阻力11。西地那非能显著地抑制大鼠肺脏中普遍分布的 5 型磷酸二酯酶（phosphodi-esterase type 5，PDE5），减少环磷酸鸟苷（cyclic guano-sine monophosphate，cGMP）的代谢，促进大鼠肺血管平滑肌中 cGMP 的含量，活化蛋白激酶 G，促进 K+通路开口，从而引起细胞膜过度偏振，从而抑制钙离子（calciumion，Ca2+）的内向流动，从而造成细胞内钙质含量下降，从而放松肌层，减少肺动脉压12。2.2药代动力学西地那非可以通过静脉注射或口服。西地那非通过口服方式迅速被人体吸收，在成年人 30120 min时