Sigma-1受体对视网膜...经节细胞保护机制的研究进展_杨雪莉.pdf

文献综述 受体对视网膜神经节细胞保护机制的研究进展杨雪莉，毛俊峰引用：杨雪莉，毛俊峰 受体对视网膜神经节细胞保护机制的研究进展 国际眼科杂志；（）：作者单位：（）中国湖南省长沙市，中南大学湘雅医院眼科中心 眼科学湖南省重点实验室作者简介：杨雪莉，中南大学在读硕士研究生，研究方向：眼底及视神经疾病。通讯作者：毛俊峰，毕业于中南大学，博士，副教授，副主任医师，硕士 研 究 生 导 师，研 究 方 向：眼 底 及 视 神 经 疾 病 收稿日期：修回日期：摘要视神经病变是一类以视网膜神经节细胞（，）及轴突受损为主要特征的致盲性疾病，发病机制复 杂 且 治 疗 手 段 有 限。受 体（，）是一种内质网上的分子伴侣蛋白，视网膜中含量丰富，其中高表达于神经节细胞层。近年来，作为神经退行性疾病的治疗靶点备受关注。越来越多研究表明 参与调节多种细胞功能，包括 稳态、内质网应激反应、氧化应激反应、神经营养因子分泌和胶质细胞活化等，在神经退行性疾病中发挥神经保护作用。视觉系统中，研究发现激动 同样具有保护作用，可明显改善 丢失及功能减低，部分逆转损伤，维持结构完整；相反 缺陷则会恶化疾病进展或提高退行性疾病易感性。本文综述了 对视网膜中 的保护作用及其机制的研究进展，旨在深入了解其功能及机制，为视神经病变治疗提供新靶点。关键词：受体；神经节细胞；神经保护；机制；综述：，；，：，；，：，（）（），：；：，（）；（）：引言视神经病变是一类以视网膜神经节细胞（，）及轴突损伤为主要特征的疾病总称，包括青光眼、缺血性视神经病变、遗传性视神经病变、糖尿病性视神经病变等，死亡是视功能不可逆丧失的根本原因。的神经保护机制及药物研发一直是眼科领域的研究重点及难点。受体（，）是一种新型内质网分子伴侣，主要定位于内质网线粒体界面或线粒体相关内质网膜，被称为“多能调节器”。其生理功能包括调节线粒体 稳态、离子通道活性（如、等）、细胞氧化还原、神经递质释放、内质网应激等。近年来，作为神经退行性疾病的治疗靶点备受关注。在肌萎缩性侧索硬化症、帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病的研究中发现，激动 具有神经保护作用，可延缓运动神经元变性及症状进 ，：展、提高纹状体中多巴胺水平、增强大脑海马体中突触传递及神经发生改善认知功能障碍等。视觉系统中也发现靶向 可发挥神经保护功能，减轻视网膜应激损伤，在青光眼、糖尿病性视神经病变等视神经疾病治疗中具有潜在作用。现就 在视网膜中对 的保护作用及其机制的研究进展进行综述，旨在为视神经疾病治疗研究提供新思路。受体在眼部的分布自 世纪 年代起，在视觉系统中的作用开始被深入研究。继首次在泪腺细胞中检测到 后，角膜、晶状体、虹膜、睫状体、视网膜及视神经中也陆续证实存在 表达，其中视网膜 表达显著高于其他眼内组织。原位杂交和免疫组化实验显示 分布在视网膜神经节细胞层、内核层、外核层及视网膜色素上皮层，其中神经节细胞层表达最为丰富。视网膜多种细胞类型中均有 表达，相较于光感受器细胞中 仅定位于核膜，中 还表达于内质网，与多种细胞功能密切相关。受体对 的保护作用诸多研究证实，可抑制 凋亡、促进存活，对视网膜结构及功能具有保护作用。早期 等将分离纯化的 暴露于谷氨酸或同型半胱氨酸中模拟兴奋性毒性损伤，以高选择性 激动剂（）预处理作为对照，发现 激活能减少 凋亡，对 具有保护作用；等在兴奋性毒性小鼠模型中也发现 激活能提高 生存率。相反 缺陷的视网膜更易受到损伤，对退行性病变的易感性更高。等发现 月龄 基因敲除小鼠的 波振幅和负向暗视阈值反应显著下降，反映其 功能减低，伴有 凋亡蛋白活化和细胞凋亡。可见，在长期慢性视网膜细胞应激中可能具有关键作用。在视神经夹伤研究中，等发现 敲除小鼠的 丢失较野生型小鼠更为显著，等则通过构建 重组载体上调 敲除小鼠体内 表达后发现视网膜 计数及活性升高，提示 在急性视网膜应激中也具有神经保护作用。在一项糖尿病视网膜视神经病变小鼠研究中，等发现（）处理组小鼠视网膜结构完整性相较于未处理组显著改善，和内核层内凋亡细胞明显减少，细胞结构更加完整，表明 激活对视网膜内核层细胞及 细胞也有保护作用。由此可知，对 具有保护作用，提高细胞存活率与结构完整性，并改善应激状态及功能减低，对 变性具有潜在治疗作用。受体对 的保护机制 维持细胞内 稳态细胞内 稳态在细胞生长发育凋亡及信号转导等方面至关重要。研究表明 可在质膜水平调节钙内流和内质网钙动员，在细胞内钙超载和钙耗竭等事件中发挥保护作用。等在大鼠原代 中发现 与 型电压门控钙通道共定位于质膜上且存在相互作用，激动 可有效抑制 中 受体或电压门控钙通道介导的钙内流，避免钙超载及其下游凋亡信号传导，促进细胞存活。与三磷酸肌醇受体（，）共定位于线粒体相关内质网膜上且与其功能作用和结构稳定密切相关，被认为在内质网及线粒体钙信号调控中具有重要地位。当内质网中钙耗竭时，与重链结合蛋白（，）形成的 敏感伴侣发生解离并与 结合，减弱 聚集并延长 信号，促进 从内质网转移至线粒体。持续钙耗竭时，会由内质网相关线粒体界面的高富集状态重新分配至全内质网膜上减轻细胞损伤。此外，还可调节基质相互作用分子 抑制钙池操纵性的钙内流。综上，可通过多种途径维持细胞内 稳态，保护细胞免受钙超载及钙耗竭应激损伤。调节非折叠蛋白反应抑制内质网应激内质网应激即细胞对内质网蛋白错误折叠、未折叠蛋白聚集及 平衡紊乱等做出的反应性应答，其中未折叠蛋白积累触发的一系列细胞反应如抑制蛋白翻译和加速降解等被称为非折叠蛋白反应（，）。研究表明，在内质网应激或配体作用下 与 解离，内质网应激传感器、和 发生磷酸化并激活下游信号，进而调节。在衣霉素诱导内质网应激模型中，缺陷型斑马鱼产生强烈内质网应激反应，初级效应因子、及下游、较正常对照组表达 显著增加，其上 游 始 动因子 和 水平也明显增加，同时发现 可在翻译后水平调控 表达。另一项黄嘌呤氧化酶诱导氧化应激实验中，等发现（）处理组较未处理组细胞系中、和 等表达显著下降且与正常对照组相似。在糖尿病视网膜病变小鼠中也观察到类似现象，（）可逆转部分视网膜损伤，促进 与 解离，增强 减轻内质网应激。可见 在调节内质网应激及 中发挥重要作用。调节线粒体功能抑制氧化应激反应氧化应激是指机体氧化与抗氧化作用失衡引起生物大分子氧化损伤以及细胞凋亡，被认为与多种神经退行性疾病发生有关。哺乳动 物 中，线 粒 体 含 有 多 个 活 性 氧（，）产生位点，是重要的 来源。越来越多研究表明，线粒体功能障碍与视神经病变存在因果关系，线粒体功能障碍导致 生成减少及 增加，进而诱导 凋亡。可调节线粒体 的产生及其下游信号传导，直接参与改善 线粒体功能障碍诱导的病理性细胞氧化损伤。另一方面，通过激活 通路调控下游抗氧化基因（、和）降低 水平。等发现高选择性高亲和力 激动剂 可显著增强纹状体神经元线粒体基础呼吸和 生成，升高膜电位维持线粒体完整性，部分逆转线粒体功能障碍。糖氧剥夺模型中发现，过表达或激动 可恢复 线粒体膜电位和细胞色素氧化酶活性，改善线粒体功能。另一项氧化应激相关研究中发现，（）显著降低原代 氧化应激损伤，且该保护作用依赖于，对 缺陷型小鼠无作用。此外，激动 可抑制多种细胞的 产生，如晶状体上皮细胞、视网膜色素上皮细胞、胶质细胞等，降低视网膜中脂质氧化物、超氧化物水平，减轻反应性胶质细胞增生，发国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 ：电话：电子信箱：挥抗氧化作用。尽管卟啉、虾青素等强效生物抗氧化剂也可减轻视网膜氧化损伤，但缺乏对线粒体的特异性，则可靶向线粒体发挥保护作用，其特异性可能提供更大的治疗效益。调节神经营养因子表达及作用脑源性神经营养因子（，）属于神经营养因子家族，与神经元分化成熟、突触发生和神经保护密切相关；视网膜中 由 和胶质细胞内源性产生或 轴突从大脑逆行转运进入，对视网膜结构形成及发育至关重要。研究发现，青光眼患者中视乳头处轴突向胞体转运 受阻，持续减低，凋亡增加；外源性补充或转基因增加 表达可增加高眼压模型和视神经夹伤模型中 存活率，然而由于血脑屏障的存在使其治疗作用受限。目前 激动剂已被证实可增强视网膜及星形胶质细胞中 表达及下游信号转导。等也发现过表达 可促进前体 成熟及细胞外分泌，表明其参与到 的翻译后加工阶段。因此，通过 通路调控 可以为探索增加内源性 提供新思路和靶点。调节胶质细胞反应 视网膜胶质细胞与 毗邻，共同参与视网膜稳态形成，神经系统损伤时胶质细胞反应性增生是神经元凋亡的重要原因。细胞是视网膜中主要的胶质细胞，径向跨越视网膜，参与神经元多种代谢活动。研究发现来自 基因敲除小鼠的 细胞炎症及氧化应激反应相较野生型对照组更为严重，炎症蛋白分泌显著增加，显著升高，、等抗氧化蛋白表达下降，表达及活性降低；予以（）处理后可明显降低 细胞炎症相关蛋白水平，且其结合活性与炎症损伤呈现正相关，表明 在抑制视网膜 细胞氧化应激和炎症反应中可能具有重要作用。星形胶质细胞在视乳头中最为丰富，与神经元轴突密切相关。小胶质细胞参与免疫反应发挥吞噬功能，对各种病理损伤起到保护和损伤双重作用。研究证实激动 可降低氧化应激损伤中星形胶质细胞和小胶质细胞死亡率，抑制 生成，减弱 磷酸化水平和持续时间。信号通路可调控包括增殖、分化和细胞生存在内的基本细胞过程。胶质细胞中 对 的抑制作用有别于 中的增强作用，这种差异性调节可阻断氧化应激中神经毒性物质一氧化氮生成，防止神经元变性。糖氧剥夺条件下，参与调节星形胶质细胞反应包括细胞迁移增殖、肌动蛋白重组及信号通路传导等。此外，激动 还可促进星形胶质细胞分泌 作用于 发挥保护作用。由此可见，激动剂可通过调节胶质细胞反应间接保护 免受损伤，为其发挥神经保护提供新视角。小结和展望综上所述，对 具有神经保护作用，其保护机制主要有调节细胞钙稳态、改善内质网应激及氧化应激、激活神经元生存信号通路、增强神经营养因子释放及功能、调节胶质细胞活性等。目前 配体相关药物已进入神经系统疾病的临床试验当中，证实对神经退行性疾病具有延缓疾病进展、促进功能恢复等作用。等报道使用 激动剂 可使脑卒中患者获得更好的功能 表 现 且 安 全 可 耐 受。另 一 项 评 估 激 动 剂 在阿尔茨海默病患者中作用的期临床研究已在进行当中。一项亨廷顿舞蹈症期临床试验报道，长程低剂量应用（）可显著改善患者运动功能。其是否对人类视神经疾病有效仍需进一步研究。尽管目前关于 功能研究已取得不错进展，但其内源性配体研究十分有限，这对理解 的生物作用至关重要，值得进一步探索。此外，当前 功能机制研究多基于细胞系和过表达系统试验，尚需要更多的动物模型和青光眼等特定视神经病变模型研究，以全面了解 功能及机制。鉴于 对于多种信号通路的广泛影响，进一步了解由 调控的级联信号分子将有助于开发新的治疗方法，如基因治疗、干细胞治疗或与其他药物联合治疗等。随着 对 神经保护研究的继续深入，相关的视神经疾病临床治疗将成为可能，为广大视神经疾病患者提供新的治疗手段。参考文献 ，；：，（）：；（）：，；：，：；：，；（）：，；（）：，：；：，；（）：，（），；（）：，（）；（）：，（）；（）：，；：，：，；（）：，（）；（）：，；：，：；：，；（）：，；（）：，；（）：，；（）：，；（）：，；（）：，；（）：，；：；：，；（）：，；（）：，；：，：；（）：，；（）：，；（）：，；（）：，；（）：，；：；：，（）；（）：，：（）（）；（）：，（）：，；（）：；：国际眼科杂志 年 月 第 卷第 期 ：电话：电子信箱：