MYC在弥漫性大B细胞淋巴瘤中的研究进展_李燕.pdf

综述MYC 在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤中的研究进展李燕1，李杰1，李岩1，董欢欢1，2(1 河北省人民医院，河北 石家庄 050051;2 河北北方学院，河北 张家口 075000)关键词 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤;MYC;双打击;伙伴基因doi:10 3969/j issn 1008 8849 2022 22 026 中图分类号 7331 文献标识码 A 文章编号 1008 8849(2022)22 3191 05 通信作者 董欢欢，E mail:1130084784 qq com 基金项目 河北省人力资源和社会保障厅河北省人才工程培养资助项目(A201901016)弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤的一个亚组，占 30%40%1。临床中采用Hans 算法将其分为生发中心型(GCB)与非生发中心型(non GCB)，non GCB 型预后较差2，但研究表明 GCB 和非 GCB 对无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)无显著影响3。Ki67 与 MYC 表达在细胞增殖及肿瘤侵袭中起重要作用4。约 10%的DLBCL 中 可 检 测 到 MYC 易 位，且 集 中 表 现 为GCB5。在 non GCB 型的 Ki67 指数明显高于GCB 亚型4。标准的 CHOP 方案改善了 DLBCL的预后，但仍有部分患者无法获得长期有效的治疗。MYC 是一种原癌基因，其蛋白家族中包括 N MYC、L MYC 和 c MYC6。在发育阶段，N MYC 和 L MYC 的表达需要 c MYC 的参与。N MYC 和 c MYC 均在淋巴细胞祖细胞中表达，但只有 c MYC 在分化过程持续存在7。OmoMYC(MYC 抑制剂)阻断 3 种形式的 MYC 与其靶标启动子的结合发挥作用6。因此，了解和探索 MYC 的变化对预后的影响有重要意义。现对其进行总结，以期个性化、精准化治疗。1MYC 基因与蛋白的异常MYC 原癌基因是一个必不可少的编码转录因子，位于 8q24 染色体上，参与细胞生长、增殖和代谢途径的多种基因的表达8。当 MYC 表达失调时会导致细胞存活和增殖的下游受影响，进而加速肿瘤事件的发生。约 70%的人类癌症中存在 MYC 蛋白的过度表达，使 MYC 成为研究的热点之一。1.1MYC 蛋白的过表达MYC 蛋白是一种多功能核磷蛋白，含有两个功能域即 C 末端结构域(CTD)和 N 末端结构域(NTD)。其中 CTD 包含一个基本的螺旋 环 螺旋亮氨酸拉链(bHLH LZ)基序，这是 MYC 蛋白诱导细胞凋亡、细胞周期进程和转化所必需的，进而调节基因表达，NTD 参与调节蛋白质的转录活性和稳定性 6。另有一种 c Myc 蛋白的新的翻译形式，称之为 delta c Myc。这些蛋白质起源于下游起始位点的翻译起始，产生N 末端截短的 c Myc 蛋白质9。delta c Myc 蛋白的合成在细胞生长过程中起调节作用，c Myc 1和 delta c Myc 蛋白的合成受蛋氨酸调节9。总之，c Myc 功能取决于这些不同翻译形式的 c Myc 蛋白的水平。DLBCL 转录谱的基因集富集分析(GSEA)表示 MYC 蛋白表达增加协同上调 MYC靶基因，与 MYC 易位状态无关10。1.2MYC 易位MYC 易位，t(8;14)(q24;q32)，是伯基特淋巴瘤的特征性细胞遗传事件10，MYC易位即 MYC 的基因位点与 IgH、Ig 等基因位点之间易位，组成重排基因，c myc 表达增强，细胞凋亡受到阻碍，促进肿瘤的发生11。MYC 基因也可以易位到其他基因组位点，并非所有易位点均位于8q2410。MYC 与 BCL6 的组合易位被报道出来，BCL6 通过 t(3;8)(q27;q24)易位向 MYC 提供其调节元件，致 MYC mNA 和蛋白表达增强12。Kat-suya Yamamoto 等人报道了一种新的五项易位 t(3;9;13;8;14)(q27;p13;q32;q24;q32)，加深我们对易位的了解13。易位点的不同意味着不同的途径或作用点不同，对预后的影响有待进一步扩大数据库进行研究。1.3MYC 拷贝增加MYC 拷贝数增加(ICN)在肿瘤事件的发生过程中较常见，将三个或四个拷贝称为增益，四个以上的基因拷贝视为扩增，与较短的总1913现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2022 Nov，31(22)生存期之间存在显著关联性，且与高国际预后指数(IPI)相关14。一项385 例的研究报告了拷贝数的增加与存活率呈负相关，其中 7 个拷贝或 MYC 扩增的患者预后最差，强化治疗对其有积极影响15。额外的 MYC 拷贝认为是 DLBCL 的独立预后因素(P=0 002)14。与此同时，在拷贝数增加或双打击的淋巴瘤患者中，双重/三重(MYC 伴 BCL2 和或BCL6)拷贝数增加的 DLBCL 预后与 DH 的一样差，且一线化疗后更易进展(P=0 005)16。1.4MYC 蛋白与易位的关系DLBCL 中 MYC 与BCL2 的蛋白共表达称为“双表达即 DE”独是立的预后不良因素17。在 DE DLBCL 中，MYC 与BCL2 的截止值不同对预后的影响不同，WHO 推荐MYC40%和 BCL250%为最佳截止值17。而MYC60%和 BCL250%或 70%时预后最差可作为判断 DLBCL 预后工具18。在淋巴瘤的研究中发现，MYC 与 BCL2 蛋白的表达与基因异常之间的关系文献报道不一致。20%的 DHL 患者未检测到MYC 和 BCL2 的蛋白表达，其临床预后优于同时伴MYC 与 BCL2 蛋白表达19。DE DLBCL 是一个显著的预后不良因素。DLBCL 中 MYC、BCL2 和 BCL6蛋 白表达不能预测c MYC、BCL2和BCL6基因重排20。研究证实 C MYC、BCL 2 和 BCL 6 的蛋白质表达与其基因易位呈正相关。C MYC、BCL 2、BCL 6 蛋白的过表达提示易位的可能性21 22。2MYC 重排和双打击/三打击淋巴瘤单个 MYC 重排不伴有其他基因重排的 DLBCL称为“单打击淋巴瘤(SHL)”，此类患者在临床病程及预后中表现出差异性，并且在 DLBCL 突变谱和分子亚型上呈现异质性17。MYC 过表达的 MYC 突变多属于 GCB 亚型。Lai 等23 和 Landsburg 等24 验证了单打击存在与否，除了在高级别形态学的差异性，其他方面无明显差别，一线诱导治疗或放射治疗可改善其预后，MYC SH 的存在对 PFS(H，1.2;95%CI，08 1 7)和 OS(H，1 3;95%CI，0 9 2.0)均无影响25。人工智能检测是一种综合多种因素深度学习算法，通过扫描组织切片筛选 MYC 重排。与 IHC 相比，人工智能检测对 c myc 蛋白表达预筛选 MYC 重排病例显示高敏感性(IHC 为 0 88，人工智能检测为 0 93)该方法节省约 34%的基因测试26。在一项205 名 DLBCL 队列中发现，与 MYC 组相比 MYC+/BCL2 /BCL6 组(无事件生存)EFS 较佳，在 MYC+/BCL2+和或 BCL6+组中 EFS最差27。2016 年 WHO 将伴有 MYC 基因重排伴 BCL2或/和 BCL6 基因异常的淋巴瘤命名为“双打击淋巴瘤(DHL)”或“三打击淋巴瘤(THL)”17，28。DH/THLs 常见于 GCB 亚型中，DHL/THL 在确诊后的 2年内 PFS 与 OS 的预后差异表现更明显25。B 细胞淋巴瘤的侵袭性行为与 MYC 与 BCL2 和或 BCL6 基因的改变相关17，29。MYC 的异常表达可能会受多种因素影响，如 BCL2 抗凋亡因子的异常调节。BCL2 是一种来自 BCL 家族的蛋白，具有抑制细胞凋亡，保护细胞免受损伤的功能。BCL2 超表达的新概念被提出，即免疫组化中几乎所有肿瘤细胞均呈强烈表达，与较低的 EFS 和 OS 显著相关是 DL-BCL 的一个预后不良的独特亚群，作为 BCL 2 抑制剂的靶群体30。正如在双打击信号(DHITsig)的基因研究中，MYC 和 BCL2 重排占优势，标准的免疫化疗未能改善预后31。目前 BCL2 的靶向药物有venetoclax(或 ABT 199)32。在一项 DLBCL 的 2期研究(NCT02055820)中，venetoclax 联合 CHOP 改善了 PFS 和 OS33。研究发现线粒体电子传递链 IACS 010759(线粒体电子传递链(ETC)复合物抑制剂)通过参与内在的凋亡途径，降低MYC 过表达细胞的凋亡阈值，与 venetoclax 协同改善双打击淋巴瘤预后34。DH BCL2/MYC 与 DH BCL6/MYC 具有差异性。BCL6 易 位 占 比 较 大，约 占 DLBCL 的35%35。DH BCL6/MYC 淋巴瘤更倾向于伯基特淋巴瘤，较少地表达 BCL2，常累及结外部位，具有侵袭性，且多表现为 GCB 型35。在 B 细胞淋巴瘤中同时检测到 MYC 和 BCL6 重排受到关注13。BCL6是一种抑制性转录因子，亦来自 BCL 蛋白家族，其易位点位于 t(3q27)，对于 B 细胞生发中心的发育至关重要。在细胞周期控制、增殖和分化、细胞凋亡和 DNA 损伤反应中充当转录抑制因子17。在一项马来西亚的研究中发现，BCL6 易位频率最高，BCL2/BCL6 的增益拷贝和易位混合畸变最大，但在C MYC 中未发现增益拷贝和易位混合畸变36。在多变量 Cox 比例风险回归模型中，时间依赖性效应和 IPI 显示了 MYC DH/TH(IG)(P 0 001)和IPI(P 0 001)的显著影响25。3MYC 的伙伴基因在双/三打击或双表达中，MYC 蛋白与基因的2913现代中西医结合杂志 Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2022 Nov，31(22)异常常伴随着多种基因或蛋白的表达，在众多因素的协作下完成向肿瘤的转化。其中 MYC、BCL2、BCL6 与免疫球蛋白是最常见的37。MYC 的重排最常发生在恒定节段上游的转换区，而 BCL2 的重排主要发生在 D 和 J 区。与 MYC 类似，BCL6 伙伴的断点恒定发生在转换区38。MYC 基因发生重排的位点可以是免疫球蛋白基因(IG)编码位点，包括IGH(最常见)、IGK、IGL，还可发生在非 IG(non IG)位点，如 PAX5、BCL11A、IKAOS39。MYC 断裂点出现在与 MYC 编码序列非常接近的基因簇(即从转录起始点上游1 5kb 到 MYC 内含子1 末端的 1 5kb)，该基因簇因 MYC IGH 重排高度富集，大多数 MYC 基因重排具有 non IG 伙伴，且发生在基因下游6。对于 MYC 伴随 IG 或 non IG 对预后的影响说法不一。有研究显示 MYC 和 IG 伙伴的重排(50%的病例)的 MYC 基因易位的 OS 更差40。一项前瞻性研究证明了 MYC IG 对 PFS 和OS 具有显著的负面影响(P=0 0051)和 OS(P=0.0006)，而 MYC non IG 和 MYC 阴性中 PFS 和OS 无明显差异41。在具有 MYC 和 BCL2 和/或BCL6 重排的高级别 B 细胞淋巴瘤研究中，结果显示 MYC/IG 重排与 OS 无关42。通过 MYC 和/或DH 易位对 DLBCL 患者进行预后分层，及时识别MYC 易位伙伴基因有助于判断预后。4MYC 通路的相关治疗在正常细胞中，MYC 激活 TP53 通路促使细胞凋亡，由于 MYC 具有基因激活和抑制功能，MYC 基因异常表达，如 TP53 的突变可使细胞永生化，