17p11.2拷贝数变异周...病的基因、临床及电生理分析_洪净梅.pdf

第 卷第期 年 月福建医科大学学报 拷贝数变异周围神经病的基因、临床及电生理分析洪净梅，张小蓉，高缘，张雨朵，何瑾摘要：目的分析 拷贝数变异相关遗传性周围神经病的基因、临床、电生理特点和表型基因型特点。方法收集 年 月 年 月 例就诊福建医科大学附属第一医院神经内科门诊患者，通过多重连接依赖的探针扩增（）确定为 拷贝数变异相关遗传性周围神经病，分析其基因、临床和电生理特点。结果 例 拷贝数变异相关遗传性周围神经病中，例为 拷贝数重复变异，诊断为腓骨肌萎缩症 型（）；例 为 拷 贝 数 缺 失 变 异，诊 断 为 遗 传 性 压 力易感性周围神经病（）。组患者的发病年龄比较，差别无统计学意义（）；组患者在起病形式上，均以肌无力或同时出现肌无力及感觉异常或单纯性感觉异常起病，均以单纯性肌无力起病占多数；患者肌萎缩、步态异常及畸形的发生率较 患者高（）。例 患者及 例 患者进行电生理检测，结果显示 患者的神经传导检出率明显高于 患者（），且波幅均较 患者高（）。结论 拷贝数变异相关遗传性周围神经病临床表现不一致，可分为 、，临床上经常出现误诊、漏诊。对于临床特征不典型的、神经电生理检查呈脱髓鞘表现的患者，排除获得性病因后，应检测 拷贝数变异甚至全外显子测序以明确诊断，为疾病诊断及遗传咨询提供依据。关键词：腓骨肌萎缩症 型；遗传性压力易感性周围神经病；基因文献标志码：文章编号：（）收稿日期：作者单位：福建医科大学 附属第一医院 神经内科，福州 作者简介：洪净梅，女，住院医师，福建医科大学 级临床医学硕士研究生通信作者：何瑾 ：由 低 拷 贝 重 复 结 构 介 导 的 染 色 体 区域内拷贝数异常会导致种临床表型差异的遗传性周围神经病，其中 拷贝数重复导致 腓 骨 肌 萎 缩 症 型（，）的主要临床表现为四肢远端对称性肌无力和肌萎缩、感觉障碍、腱反射减弱或消失，其电生理特点为对称性传导速度减慢的脱髓鞘改变，部分病程较长及神经损害严重的患者可出现继发性轴索损害的电生理表现。缺失导致遗传性压力易感性周围神经病（，）的主要表现为在神经易卡压的部位反复发作性运动性和感觉性周围神经障碍，其电生理特点为远端运动潜伏期的延长，局灶性的感觉及运动传导速度减慢；而在非卡压部位，神经的传导速度正常或轻度减慢。拷贝数变异相关遗传性周围神经病临床表现 不 一 致，经 常 被 误 诊、漏 诊。本 研 究 纳 入 例 拷贝数变异的患者，分析其基因、临床与电生理特点，旨在扩展 拷贝数变异相关遗传性周围神经病的基因、临床和电生理特点，为疾病诊断及遗传咨询提供依据。对象与方法 对象收集 年 月 年 月 例就诊福建医科大学附属第一医院神经内科门诊患者，通过基因检测确定为 拷贝数变异相关遗传性周围神经病，包括 拷贝数重复突变和缺失突变。本研究经福建医科大学附属第一医院伦 理 委 员 会 批 准（，），所有患者和参与家系成员均签署知情同意书。方法收集所有患者的临床资料，包括人口学特征、临床表现、电生理检查、评分（指仅包括临床症状、体格检查评分，不包括电生理评分）和 评分。所有临床病史记录、体格检查及功能评分均由神经内科专科医师完成。拷贝数变异检测采集患者和相关家系成员的外周静脉血，裂解红细胞后提取白细胞，用 提取试剂盒（，中国天根公司）提 取 。应 用 多 重 连 接 依 赖 的 探 针 扩 增（，），选择探针 ，特异性检测位于 区域 大片段上的 基因、基因和 基因。神经电生理检查由福建医科大学附属第一医院位固定的高年资肌电图医师采用全功能肌电诱发 电 位仪（，丹 麦 丹 迪 公 司），对福建医科大学学报 年 例 基因突变相关遗传性周围神经病患者进行肌电图检测。检查时保证皮温 。检测内容包括双侧正中神经、尺神经、桡浅神经、腓浅神经、腓肠神经的感觉神经传导速度（，）、感觉神经动作电位（，）；双侧正中神经、尺神经、腓总神经和胫神经的运动神经传导速度（，）、复合肌肉动作电位波幅（，）、末端运动潜伏期（，）。分析 重复突变、缺失突变与点突变患者的电生理差异，并比较 重复突变及缺失突变间的电生理差异。统计学处理采用 软件进行统计处理。采用 软件对数据进行分析作图。计量资料以表示，计数资料采用 表示。计量资料采用 正态性检验评估数据是否服从正态分布，采用 检验分析计量资料的方差齐性情况。不服从正态分布的计量数据采用 检验比较，服从正态分布的计量数据间采用 检验比较。组 及 以 上 组 间 比 较 采 用 检 验；组 间 计 数 资 料 比 较 采 用 检 验 或 精 确 检 验。相 关 性 分 析 采 用 简 单 回 归，为差别有统计学意义。结果 拷贝数变异检测结果通过 检测 拷贝数变异（包括拷贝数重复与缺失），其 中 拷 贝 数 重 复 变 异 患 者 例（），诊断为 ；拷贝数缺失变异患者 例（），诊断为 （图）。：多重连接依赖的探针扩增；：腓骨肌萎缩症 型；：遗传性压力易感性周围神经病。：技术检测提示 拷贝数重复变异；：技术检测提示 拷贝数缺失；：和 比例。图 拷贝数变异检测结果 临床表现 例 患者中，男女比例为 。各家系家族史阳性率高达 。纳入研究时患者的年龄为 岁（岁），平均起病年龄为 岁（岁），病程平均值为 （表）。的患者以单纯性肌无力起病，其次是同时存在肌无力、感觉异常（），仅 的患者以单纯性感觉异常起病。起病部位以上、下肢同时起病最常见（），其次是下肢起病（），上肢起病仅占 。临床以典型的周围感觉及运动神经受累症状为主，表现为肌无力（）、肌 萎 缩（）、步 态 异 常（）、感觉异常（）和畸形（）。例 患者的男女比例为 。各家系家 族 史 阳 性 率 。患 者 年 龄 为第期洪净梅，等：拷贝数变异周围神经病的基因、临床及电生理分析 岁（岁）；起病平均年龄为 岁（岁），病程平均值 个月。例患者有多次发作史，例患者有明确卡压病史。的患者以肌无力为首发症状，以单纯性感觉异常为首发症状，患者同时出现肌无力、感觉异常。其起病部位多见于单侧上肢（），其次是单侧下肢（），仅 以双下肢起病。与 患者起病年龄比较，差别无统计学意义（）。组患者在起病形式上，均以肌无力、肌无力合并感觉异常、单纯性感觉异常起病，且均以单纯性肌无力起病占多数。组患者的临床症状，其肌无力和感觉症状的发生率比较，差别无统计学意义（）；但 患者肌萎缩、步态异常及畸形的发生率较 高（，表），考虑到组患者平均就诊时间差别有统计学意义，无法排除由此造成的误差。表 与 患者的临床症状 症状 肌无力（）（）肌萎缩（）（）感觉症状（）（）步态异常（）（）畸形（）（）表中数据为（）。：腓骨肌萎缩症 型；：遗传性压力易感性周围神经病。：检验；：精确检验。电生理特点本次研究的 患者中，例在笔者医院进行肌电图检测。所有患者均为脱髓鞘型周围神经病改变，与正常参考值比较，其所检神经 与 呈对称性下降或未引出。其中，（）正中神经、（）尺神经、（）腓总神经、（）胫神经的 波幅未引出；（）正中神经、（）尺神经、（）腓肠神经、（）腓浅神经的 波幅未引出。例 患者的 检测结果可见，所有患者的正中神经 均受影响，其中 （）正 中 神 经 波 幅 未 引 出，（）延长，（）出现 减慢。检测发现，例患者的正中神经、尺神经、腓浅神经感觉纤维同时受累，例患者的正中神经、尺神经感觉纤维同时受累，即 例（）患者表现为多种感觉神经同时受累。和 患者的电生理检查比较，在神经传导速度方面，患者 、低于正常传导速度低值 的比例分别为 和 ；患者中 、低于正常传 导 速 度 低 值 的 比 例 分 别 为 和 。组患者的 、平均值比较，差别有 统 计 学 意 义（）；组 患 者 的 和 波幅比较，患者波幅较 患者低（，图）。：运动神经传导速度；：感觉神经传导速度；：复合肌肉动作电位波幅；：感觉神经动作电位；：腓骨肌萎缩症 型；：遗传性压力易感性周围神经病。：下降程度；：下降程度；：下降程度；：下降程度。图 和 患者的电生理结果 讨论 区域内由于存在多个低拷贝重复结构，这种结构容易造成基因组结构的不等位交换，从而导致基因组结构异常而致病。导致疾病致病的原因是结构变异区间内的效应基因发生剂量变化而产生的病理改变。在 区间内主要的效应基因为 基因，其编码的 蛋白是构成施万细胞髓鞘结构的重要组成成分，其基因突变 相 关 周 围 神 经 病 包 括 重 复 突 变 型 、缺失突变型 及 点突变所致的其他类型周围神经病，。本研究共福建医科大学学报 年 例患者通过基因检测确定为 拷贝数变异相关遗传性周围神经病，包括 例 患者和 例 患者。患者一般在儿童或青春期起病，本研究超过 的 患者在 岁前起病，这与文献 结果一致。具有高度的临床异质性及基因异质性，但由 基因重复突变引起的 患者常常存在典型临床表现，即本研究中，大多数患者以肌无力、肌萎缩为起病形式，以四肢末端无力萎缩、感觉异常、高足弓、步态异常为典型表现；电生理学特点表现为广泛、对称性的传导速度减 慢，延 长 及 波 幅 降 低。笔 者 发 现，组患者下肢运动神经受损较上肢严重，感觉神经受损较运动神经严重。部分研究 表明，疾病的严重程度与电生理具有明显的相关性，本研究结果与此符合。本研究舍弃下肢神经、感觉传导速度及波幅的相关性研究，因为这些神经受累明显，有许多极端值，影响分析结果。还有一点值得注意的是，患者从发病到确诊的时间较长，一方面可能是因为该病起病年龄较早、大部分患者进展较缓慢，很多患者幼年即出现症状，但症状并不明显，甚至有部分患者仅有高足弓表现，未能引起重视；另一方面，该病是一种罕见的周围神经病，部分基层医生对该疾病的认识度不够，因此可能造成诊断延迟，提示应该加强对该病的宣传，提高公众对该病的重视。患者常在压迫、轻微牵拉等机械刺激后出现受压部位肌肉无力、感觉异常。与 患者相比，这种症状常较轻微，且症状的出现常呈周期性、发作性、局灶性，部分患者可在数天或者数周后恢复症状，仅有少部分患者可遗留症状。该病为急性病程，常以压迫后突然出现肢体无力、麻木为就诊原因，因发作突然，所以常能引起患者重视，故从发病到就诊平均时间较短，这一点与 患者形成鲜明的对比。本研究的 例患者中，大多以肢体无力、麻木为表现形式，但其中例患者表现为肢体的疼痛、酸胀感，虽然在既往报道的 中并不常见，但也有部分病例以肢体疼痛为主要表现 ，且与 比较，电生理学表现损害较为轻微。神经亚分组结果表现为运动神经末端潜伏期延长，感觉和运动传导速度减慢，特别是在神经易卡压部位，如尺神经肘上肘下，这可能是因为卡压损伤神经纤维的髓鞘，而髓鞘损伤可导致轴突出现特征性改变，例如轴突口径减少、神经丝磷酸化减少，并最终导致顺行轴突运输受损、变性，特别是在远端区域 ，这可能是 远端传导异常的原因；而在神经的非卡压部位，神经传导速度通常正常或者轻度减慢，与既往的报道 一致。通过比较 及 患者的起病年龄、起病缓急、临床表现及电生理学特点，笔者对于这种疾病有了更深的理解。首先，常表现为慢性、进展性、隐匿性起病，多表现为急性、发作性起病，发作前多有诱因；多有典型的畸形、肌肉萎缩症状，而 较为少见或轻微；其次，电生理表现为广泛脱髓鞘损害，严重者继发轴索损害，而 多表现易卡压部位感觉及运动传导速度减慢。多数患者通过发作形式、查体及肌电图检查即可以鉴别诊断这两种疾病，但仍有少数不典型患者，必须通过 基因检测方能鉴别。本次纳入研究的 患者经基因检测，全部为 基因 大片段缺失突变，但有研究 提示，仍有 左右的 患者可由 基因微小突变引起，包括点突变、缺失、插入。因此，如果临床表现、肌电图高度怀疑 ，但多重连接探针扩增技术结果阴性，需进一步行测序检测有无微小突变。本研究总结了 拷贝数变异相关性周围神经病的临床特征，包括人口学特征、临床表现、电生理、基因和表型基因型特点。拷贝数重复变异为 ，缺失变异为 。对于临床特征不典型的、神经电生理检查呈脱髓鞘表现的患者，排除获得性病因后，应检测基因以明确诊断，为疾病诊断和遗传咨询提供依据。参考文献：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：第期洪净梅，等：拷