NLR、PLR和MLR水平...后患者预后价值的回顾性研究_翟晓雪.pdf

550癌 症 2 0 2 2年 第 4 1卷 第 1 1期*通讯作者：程颖，；钱军，jun_#翟晓雪和郑侠对本文贡献相同1 南京中医药大学附属医院肿瘤科，南京 210029，江苏，中国；2 江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，南京 210023，江苏，中国NLR、PLR和MLR水平对结直肠癌术后患者预后价值的回顾性研究翟晓雪1,#，郑侠1,2,#，邵杰1,2，程颖1,2,*，钱军1,2,*原创论著【摘要】背景与目的 结直肠癌是一种高度异质性肿瘤，不同患者结局具有较大差异，给精准治疗带来巨大挑战。本研究旨在探讨外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）对结直肠癌术后患者的预后价值。方法 回顾性分析2016年1月至2021年12月在江苏省中医院接受结直肠癌根治术的患者的临床病理学资料。根据患者术前外周血细胞计数计算NLR、PLR和MLR，根据电话随访和病历记录计算患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS），采用Kaplan-Meier法分别比较不同NLR、PLR、MLR水平患者的DFS和OS的差异。采用Cox风险比例回归模型分析影响患者DFS和OS的预后因素。结果 共有267例患者纳入分析，Kaplan-Meier生存曲线显示，NLR高水平和低水平患者的DFS 风险比（hazard ratio，HR）=1.19；95%置信区间（confidence interval，CI）：0.781.82；P=0.413）和OS（HR=1.33；95%CI：0.672.64；P=0.821）无显著差异。与PLR低水平患者相比，PLR高水平患者的OS更短（HR=2.25；95%CI：1.064.97；P=0.047），但两组患者的DFS无显著差异（HR=1.15；95%CI：0.761.74；P=0.200）。与MLR低水平患者相比，MLR高水平患者的DFS（HR=1.97；95%CI：1.293.00；P=0.0027）和OS（HR=3.23；95%CI：1.626.45；P0.01）更短。多因素Cox分析结果显示，术前MLR高水平（HR=2.386；95%CI：1.3764.139；P=0.002）是DFS的独立危险因素；MLR高水平（HR=6.636；95%CI：1.92122.921；P=0.003）、年龄（HR=1.065；95%CI：1.0191.113；P=0.005）、M分期（HR=1.451；95%CI：1.36612.772；P=0.012）和脉管癌栓（HR=4.176；95%CI：1.36012.772；P=0.012）是OS的独立预后因素。结论 外周血MLR水平是结直肠癌根治术后患者疾病复发、死亡风险和生存期的预测因子。【关键词】结直肠癌；单核细胞/淋巴细胞比值（MLR）；中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）；血小板/淋巴细胞比值（PLR）；预后因子；回顾性分析随着社会经济的发展，我国结直肠癌发病率和死亡率逐年增加，其发病率仅次于肺癌，死亡率位列第5位，严重危害我国人民生命健康1。目前，对结直肠癌一般采取以手术为主的综合性治疗，但约20%接受根治性切除后的患者又出现肿瘤复发2,3，使患者的生存期缩短。目前，除了病理学分期等因素外，尚无可靠的预后因子用于指导临床，因此，筛选预测结直肠癌患者复发和转移的危险因子，对551癌 症 2 0 2 2年 第 4 1 卷 第 1 1期于实现精准个体化治疗、延长患者生存期具有重要意义。随着肿瘤分子和免疫机制研究的不断深入，系统炎症反应为研究肿瘤治疗方法和预后预测提供了新思路。有研究4表明，各种恶性肿瘤的发生、发展与慢性炎性反应有关。在肿瘤微环境中，炎症细胞分泌大量炎症因子，可促进肿瘤血管生成和远处转移，并与肿瘤患者的预后密切相关5。外周血中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、单核细胞/淋巴细胞比值（monocyte to lymphocyte ratio，MLR）是常用的炎症指标，它们的水平可反映患者机体炎症水平和免疫状态。有研究6发现，NLR、PLR、MLR水平与结直肠癌发生、发展密切相关，被广泛用于肺癌7、胃癌8、食道癌9、肝细胞癌10等多种恶性肿瘤的疗效和预后预测。但是，对于NLR、PLR、MLR水平在结直肠癌预后预测中的价值尚存在争议11-14。本研究通过一项回顾性分析，探讨NLR、PLR和MLR水平对结直肠癌术后患者生存的预测价值。1 资料与方法1.1 患者来源本研究回顾性分析2016年1月至2021年12月在江苏省中医院接受根治性手术治疗的结直肠癌患者的一般性临床资料，包括年龄、性别、TNM分期、肿瘤分化程度、切缘、脉管癌栓、神经侵犯及术前外周血中性粒细胞数、淋巴细胞数、单核细胞数、血小板计数，计算NLR、PLR和MLR，计算方法分别为中性粒细胞计数绝对值、淋巴细胞计数绝对值和单核细胞绝对值（109）/淋巴细胞计数绝对值（109）。本研究获得了南京中医院大学附属医院伦理委员会的批准。1.2 纳入和排除标准根据中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）15，纳入标准如下：（1）术后病理证实为结直肠癌；（2）根据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版结直肠癌分期系统进行分期；（3）手术方式为根治性手术；（4）术前外周血中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和血小板计数可获得；（5）年龄为1880岁；（6）体力状况根据美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为01分。排除标准如下：（1）合并其他恶性肿瘤史；（2）病历资料严重缺失；（3）术后1个月内，因任何原因死亡；（4）患者失访。1.3 随访通过查阅患者就诊记录、病历记录和电话沟通等方式进行随访。随访内容包括：患者生存状态、死亡具体时间、肿瘤复发状态、确认复发的日期。随访截至2022年1月25日，中位随访时间35.7个月（范围：1.744.8个月）。OS定义为从手术之日至任何原因死亡或随访截止的时间。DFS定义为从手术之日至疾病复发或患者死亡的时间。1.4 统计学分析利用SPSS 25.0软件（IBM SPSS Inc.，Chicago，USA）对数据进行统计分析。采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行生存分析，用Cox风险比例回归模型进行多因素分析。认为P 0.05差异具有统计学意义。2 结果2.1 基本资料本研究回顾性分析了2016年1月至2021年12月在江苏省中医院接受根治性手术的结直肠癌患者的临床资料，最终纳入267例患者，其中男性156例（58.4%），女性111例（41.6%），中位年龄65岁（5672岁），T3期患者最多有204例（76.4%），258例（96.6%）无远处转移，144例（53.9%）无区域淋巴结转移，176例（65.9%）肿瘤组织分化程度为中高分化，264例（98.9%）切缘阴性，101例（37.8%）脉管癌栓，73例（27.3%）神经侵犯（表1）。2.2 不同外周血NLR、PLR、MLR水平患者的DFS和OS的分析所有患者的中位随访时间为35.7个月（范围：1.744.8个月），应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。根据中位NLR、PLR和MLR水平分别将患者分为高水平与低水平两组。结果表明，NLR高水平（2.7）和低水平（2.7）患者的DFS 中位DFS（median DFS，552癌 症 2 0 2 2年 第 4 1卷 第 1 1期mDFS）34.0个月 vs.48.9个月；P=0.413)和OS 两组中位OS（median OS，mOS）均未达到；P=0.821）无显著差异。与PLR低水平（158.3）患者相比，PLR高水平（158.3）患者的OS更短（两组mOS均未达到，P=0.047)，但两组的DFS无显著差异（mDFS 33.2个月 vs.39.3个月，P=0.200）。与MLR低水平（0.3）患者相比，MLR高水平（0.3）患者的DFS（mDFS 28.2个月 vs.未达到，P=0.0027）和OS（mOS 36.6个月 vs.88.6个月，P 0.01）均更短（图1）。2.3 影响结直肠癌术后患者DFS和OS的预后因子的分析单因素Cox风险比例回归模型分析显示，结直肠癌术后患者的DFS与年龄、T分期、N分期、M分期、脉管癌栓、神经侵犯、肿瘤分化程度和MLR水平相关（均P 0.05）；进一步多因素Cox风险比例回归模型分析显示，MLR水平（HR=2.386；95%CI：1.3764.139；P=0.002）是影响结直肠癌术后患者的DFS的独立危险因素（表2）。单因素Cox风险比例回归模型分析显示，结直肠癌术后患者的OS与年龄、N分期、M分期、脉管癌栓、神经侵犯、肿瘤分化程度和MLR相关（均P 0.05）。多因素Cox风险比例回归模型结果显示，年龄（HR=1.065；95%CI：1.0191.113；P=0.005）、M分期（HR=1.451；95%CI：1.36612.772；P=0.012）、脉管癌栓（HR=4.176；95%CI：1.36012.772；P=0.012）、MLR（HR=6.636；95%CI：1.92122.921；P=0.003）是影响结直肠癌术后患者OS的独立预后因子（表3）。3 讨论本研究通过回顾性分析267例接受结直肠癌根治术的患者的临床资料发现，术前外周血MLR水平是影响肿瘤复发和死亡风险的预测因子，术前MLR水平较高的患者具有更高的疾病复发和死亡风险。同时，本研究还证实了年龄、M分期、脉管癌栓是影响结直肠癌患者OS的独立预后因子，与Xia等16的研究结果基本一致。本研究同时对比了系统炎症中的3种细胞类型对结直肠癌患者预后的预测价值，发现在结直肠癌中，与NLR、PLR水平相比，MLR水平的预后价值更表 1 表1 患者的基本特征 IQR：四分位距。553癌 症 2 0 2 2年 第 4 1 卷 第 1 1期图 1 不同NLR、PLR和MLR水平患者的DFS和OS的Kaplan-Meier曲线分析。A：不同NLR水平患者的DFS的Kaplan-Meier曲线。B：不同NLR水平患者的OS的Kaplan-Meier曲线。C：不同PLR水平患者的DFS的Kaplan-Meier曲线。D：不同PLR水平患者的OS的Kaplan-Meier曲线。E：不同MLR水平患者的DFS的Kaplan-Meier曲线。F：不同MLR水平患者的OS的Kaplan-Meier曲线。高，这与Hartard等13的研究结果相一致。有研究17显示，术后外周血MLR水平较低的结直肠癌患者的5年DFS更长。术后患者MLR水平持续升高，则可能处于一个易复发的状态。单核细胞增多可促进肿瘤相关巨噬细胞细胞程序性死亡配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）的表达，抑制抗肿瘤T细胞的反应18。因此，炎症系统中单核细胞将可能作为潜在的免疫指标的新靶点，值得深入研究。Pine等14在一项回顾性研究中发现，NLR水平较高的结直肠癌患者更容易发生淋巴结转移和壁外静脉侵犯，总生存率较低，疾病复发率较高。多项研究16,19,20表明NLR水平是结直肠癌患者的独立预后因素，但本研究未发现NLR对结直肠癌患者的预后价值，可能与随访时间较短有关。Long等21通过一项荟萃分析发现，血ABCDEF554癌 症 2 0 2 2年 第 4 1卷 第 1 1期表 2 C