2023年瞬时弹性成像：检测肝硬化的有效方法.doc

瞬时弹性成像：检测肝硬化的有效方法 陈景寿 　　许多研究提示，超声瞬时弹性成像是一种检测肝纤维化的无创方法，有望替代肝活检。美国学者Talwalkar等的一项荟萃分析结果显示，基于超声的瞬时弹性成像可能是临床检测肝硬化的一种有效方法。[Clin Gastroenterol Hepatol 2023，5〔10〕∶1214] 　　研究者应用手工目录搜索和电子搜索的方式，收集应用瞬时弹性成像和肝活检的方法检测肝纤维化的临床对照研究，进行系统性回忆和荟萃分析，综合各研究中瞬时弹性成像的敏感性、特异性和似然比进行评价。 　　结果显示，共纳入9项研究，Ⅵ期肝纤维化〔肝硬化〕的混合敏感性、特异性、阳性似然比和阴性似然比分别为87％[95％可信区间〔CI〕为84％～90％]、91％(95％ CI为89％～92％)、11.7(95％ CI为7.9～17.1)和0.14(95％ CI为0.10～0.20)。在其中7项调查研究中，Ⅱ～Ⅳ期肝纤维化的混合敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为70％(95％CI为67％～73％)、84％(95％ CI为80％～88％)、4.2(95％ CI为2.4～7.2)和0.31(95％ CI为0.23～0.43)。诊断界值〔cut-off值〕偏倚是导致这两组混合结果具有异质性的主要原因。〔陈景寿〕　　　 肝脏瞬时弹性成像技术，是以超声检查为根底，通过肝硬度测量，对慢性肝病患者作出肝纤维化的诊断，并由此给出分级。它由三个关键局部组成：产生超声波并作为超声波接收器的换能器；位于换能器上发出低频震动波的探针；可以记录数据的软件程序。仪器配有的软件程序将低频超声波在肝组织内的运行速度，通过专用的运算系统，换算成肝组织弹性。弹性数值越大，肝组织质地就越硬。 　　测量时，患者仰卧，右手放在头后，暴露胸部肝右叶区的肋间隙。换能探头将紧贴肋间隙皮肤做检查。每名患者需测10个点，每点测定时间不到20秒，整个检查时间不到10分钟。该检查法安全方便、操作简便，对患者也不会造成痛苦，具有屡次测定的良好重复性。 　　已有研究人员对不同阶段慢性肝病患者肝硬度值进行了测量。结果发现，非活动性外表抗原携带者、慢性乙型肝炎、肝硬化代偿期和失代偿期肝的硬度值，是随着病情的开展而逐渐升高的。肝脏瞬时弹性成像技术不仅在诊断肝纤维化、肝硬化上有良好的表现，而且对肝硬化并发症的诊断也有帮助。 当然，事物都有两面性。尽管肝脏瞬时弹性成像技术是一种无创、定量评估肝纤维化程度的好方法，但研究发现它也存在局限性，影响了诊断的普及率和准确性。 肝活检与无创标志物 近年来出现的肝纤维化无创诊断方法瞬时弹性成像〔Fibroscan〕及血清学指标，是否能取代肝活检？ 指南认为，血清学指标只有利于评价肝纤维化的两个极端——轻微纤维化和肝硬化，对于评价处于中间阶段的纤维化或追踪肝纤维化的进展，意义不大。 瞬时弹性成像尚未被FDA批准，目前不能替代肝活检，另外，在肥胖患者中，该方法诊断纤维化的成功率低。此外目前有证据说明，坏死炎症活动性高的急性病毒性肝炎患者，即使没有纤维化，瞬时弹性成像评分也会增高 2023年欧洲肝病年会对于慢性乙型肝炎诊治指南 北京佑安医院  肝病消化科  李鹏 　　 慢性乙肝的发病率和死亡率与病毒持续复制和疾病进展为肝硬化或肝癌密切相关。对慢性乙肝患者的纵向研究说明，患者被确诊后，肝硬化累积5年发生率为8%～20%，肝脏失代偿5年累积发生率约为20%。代偿性肝硬化患者5年生存率约为80%～86%，失代偿性肝硬化患者预后不好，5年生存率为14%～35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相关肝细胞癌的发生率较高，在已经确定的肝硬化患者中其发生率为2%～5%，不过，HBV相关肝细胞癌的发生率与地域以及肝病分期均相关。 新版指南阐述了慢性乙肝诊治中的10个重要问题： 1、治疗前如何对肝病进行评价？ 2、治疗目标和治疗终点是什么？ 3、如何定义治疗应答？ 4、一线治疗的最理想选择是什么？ 5、疗效的预测因素是什么？ 6、耐药相关的定义是什么，如何处理耐药？ 7、如何进行治疗监测？ 8、何时停药？ 9、特殊人群如何治疗？ 10、目前尚未解决的问题是什么？ 1、治疗前评估 首要一步，应确定肝病与HBV感染的的因果关系并评价肝病的严重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基转移酶〔ALT〕都持续增高。免疫耐受期患者ALT可持续正常，一局部HBeAg阴性的慢性乙肝患者ALT可间断正常。因此，适当的、纵向长期随访是重要的。 〔1〕对肝病严重性进行评估的生化指标包括：天冬氨酸氨基转移酶〔AST〕和ALT、γ谷氨酰胺转移酶〔GGT〕、碱性磷酸酶〔ALP〕、凝血酶原时间〔PT〕、血清白蛋白、血细胞计数。通常，ALT高于AST。然而，当疾病进展为肝硬化时，AST/ALT比值逆转，此外，还可观察到血清白蛋白降低、PT延长以及血小板计数降低。还可采用肝脏超声进行评估。 〔2〕检测HBV-DNA水平对于疾病的诊断、治疗的决定和后期监测是必要的。强力推荐采用实时定量聚合酶链式反响〔PCR〕法进行随访，主要因为其较高的敏感性、特异性、精确性以及其较宽的动态范围。世界卫生组织确定了一个表达HBV-DNA水平的国际正常标准。应用IU/ml表示血清HBV-DNA水平，以确保所测数值具有可比性。对同一例患者应采用一种测量方法，以便评估抗病毒效果。 〔3〕应全面检查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代谢性、脂肪性肝病。 〔4〕肝脏的形态学检测结果有助于决定是否开始治疗，因此对于ALT升高或者HBV-DNA大于2023IU/ml〔或者两者兼有〕的患者，推荐其接受肝组织活检以确定炎症反响和纤维化程度。肝组织活检也常应用于评估其他可能原因的肝病如脂肪变或脂肪肝。尽管肝穿是一项侵袭性操作，但严重并发症的发生危险很小〔1/4000～10000〕，肝穿针的大小应当能够到达精确分析肝脏的损伤和纤维化程度的目的。 对于具有纤维化临床证据的患者，或具有治疗指征无须考虑炎症活动度或纤维化分期的患者，通常不需要进行肝穿。应用无创方法包括血清学指标、瞬时弹性成像法，评估肝纤维化越来越受到关注，这些方法是对肝活检的补充，可以防止肝活检。 2、治疗目的 治疗乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、肝癌、死亡的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果乙肝病毒能够被持久抑制，那么慢性肝炎组织学活动性、肝硬化发生危险、肝癌发生危险均降低，治疗乙肝的目的就到达了。然而，由于共价闭合环状DNA〔cccDNA〕存在于受感染的肝细胞核中，HBV感染不能完全被去除。 3、治疗终点 通过治疗必须将HBV-DNA降至尽可能低的水平，理想的是低于PCR检测低限〔10～15IU/ml〕，病毒被抑制的程度应确保能使生化指标复常、组织学改善和并发症得以预防。干扰素和核苷类似物治疗使HBV-DNA降至低水平与疾病缓解有关。 持续保持HBV-DNA低至检测不到水平，是降低病毒对核苷类似物发生耐药危险的关键。持续保持HBV-DNA低至检测不到水平也增加了HBeAg阳性患者发生HBeAg血清转换、HBeAg阳性和HBeAg阴性患者HBsAg转阴的可能性。如果无法采用实时PCR法，应尽可能应用敏感的方法检测HBV-DNA。 〔1〕对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现。这关系到慢性肝炎活动性完全并明确的缓解和长期转归的改善。 〔2〕在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已经证实其与预后改善相关。 〔3〕未到达HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV-DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV-DNA持续检测不到，是另一个最满意的治疗终点。 4、应答的定义 两类药物可用于慢性肝炎的治疗：干扰素α和核苷〔酸〕类似物〔本指南中统称为NUC〕。对抗病毒治疗产生应答的定义，依据治疗方法的不同而不同。 〔1〕干扰素治疗 ●原发性无应答是指治疗3个月后，HBV-DNA较基线降低不到1log10IU/ml。 ●病毒学应答是指治疗24周时，HBV-DNA水平小于2023IU/ml。 ●血清学应答是指HBeAg阳性的慢性乙肝患者发生HBeAg血清学转换。 〔2〕核苷类似物治疗 ●原发性无应答是指治疗3个月后，HBV-DNA较基线降低不到1log10IU/ml。 ●病毒学应答是指治疗48周时实时PCR法检测不到HBV-DNA。 ●局部病毒学应答是指HBV-DNA降低超过1log10IU/ml但通过实时PCR检测仍可检测到HBV-DNA。 采用中等强度药物或耐药基因屏障低的药物〔拉米夫定或替比夫定〕治疗时，应在24周时评估是否存在局部病毒学应答，以便调整治疗方案。采用强效抗病毒药物或耐药基因屏障高或耐药出现较晚的药物〔恩替卡韦、阿德福韦和替诺福韦〕治疗时，应在48周时评估是否存在局部病毒学应答，以便调整治疗方案。 ●病毒学突破是指在治疗过程中HBV-DNA水平比最低值升高超过1log10IU/ml。 病毒学突破常常发生于生化学突破〔ALT水平升高〕之前。核苷类药物治疗过程中发生病毒学突破的主要原因是，治疗的依从性差和出现HBV耐药病毒株。 最新治疗结果 目前有7种药物可用于慢性乙肝的治疗：包括普通干扰素、聚乙二醇干扰素和核苷类似物。治疗HBV感染的核苷类似物有三类：L-核苷类〔拉米夫定、替比夫定和恩曲他滨〕，脱氧鸟苷类似物〔恩替卡韦〕和开环磷酸核苷类似物〔阿德福韦和替诺福韦〕。拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦已被欧盟批准用于治疗乙型肝炎，替诺福韦和恩曲他滨混合片剂已被批准治疗HIV感染。 以上药物的疗效已被1年期〔替比夫定为两年〕的随机对照试验所评价。在某些亚组患者中，已得到拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦的长期治疗结果〔接近5年〕。图1和图2为在不同试验中上述药物的应答率，这些试验采用不同的HBV-DNA测定方法，所有的药物也并非头对头比拟。 〔1〕对于HBeAg阳性患者，聚乙二醇干扰素α-2a/2b、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率〔不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同〕分别为24%、36%～39%、21%、67%、60%和74%。普通干扰素和聚乙二醇干扰素的HBeAg血清转换率为30%，核苷类似物约为20%，随着核苷类似物治疗时间的延长，HBeAg血清转换率可以增高，但如果发生耐药那么会受影响。应用聚乙二醇干扰素1年时HBsAg消失率为3%～4%，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定均为0，替诺福韦为3%。 〔2〕对于HBeAg阴性患者，聚乙二醇干扰素α-2a〔派罗欣〕、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦治疗1年时病毒学应答率〔不同试验和现有不同指南对病毒学应答的定义也不同〕分别为63%、72%、51%、90%、88%和91%。1年时聚乙二醇干扰素的HBsAg消失率为3%，拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦均为0。   图1、采用聚乙二醇干扰素α-2a〔PEG-IFN〕、拉米夫定〔LAM〕、阿德福韦〔ADV〕、恩替卡韦〔ETV〕、替比夫定〔LDT〕和替诺福韦〔TDF〕治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者，1年时HBeAg血清学转换率、HBV-DNA检测不到率和ALT复常率比拟。这些研究采用不同的HBV-DNA检测方法，所有药物并非头对头比拟。   图2、采用聚乙二醇干扰素、拉米夫定、ADV、ETV、LDT和TDF治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者，1年时HBV-DNA检测不到率和ALT复常率比拟。这些研究采用不同的HBV-DNA检