2023年中药复方提高体外受精胚胎移植临床妊娠的作用机理研究进展.docx

中药复方提高体外受精胚胎移植临床妊娠的作用机理研究进展 中药复方提高体外受精胚胎移植临床妊娠的作用机理研究进展 本文关键词：受精，研究进展，复方，胚胎，体外 中药复方提高体外受精胚胎移植临床妊娠的作用机理研究进展 本文简介：：体外受精-胚胎移植〔invitrofertilization-embryotransfer,IVF-ET〕的临床成功应用为不孕不育症患者开辟了新的治疗途径。目前，采用该辅助生殖技术的临床妊娠率仍然偏低，近年来，中药复方介入辅助生殖技术，在改善和调整患者机体和促孕方面具有较好临床疗效。本文检索近 中药复方提高体外受精胚胎移植临床妊娠的作用机理研究进展 本文内容： 　　：体外受精-胚胎移植 〔in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET〕 的临床成功应用为不孕不育症患者开辟了新的治疗途径。目前， 采用该辅助生殖技术的临床妊娠率仍然偏低， 近年来， 中药复方介入辅助生殖技术， 在改善和调整患者机体和促孕方面具有较好临床疗效。本文检索近年相关临床理论和现代细胞分子生物学研究文献， 对中药复方在子宫内膜、卵泡液及血清因子、卵巢储藏功能、机体免疫等多方面提高体外受精-胚胎移植临床妊娠率的作用机理进行归纳总结， IVF-ET中的理论内涵， 以期为中药复方提高IVF-ET临床妊娠率的作用机制提供分子生物学依据， 发挥中医药复方在辅助生殖技术中的优势， 为IVF-ET各阶段提供更经济有效的诊疗方案。 　　 　　关键词：中药复方； 体外受精-胚胎移植； 中医辅助治疗； 　　 　　体外受精-胚胎移植 〔In vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET〕 技术是治疗临床不孕症的一种新兴技术， 而控制性超促排卵 〔Controlled ovarian hyperstimulation, COH〕 是IVF-ET的关键环节[1].由于在该过程中能促使性腺激素诱发多卵泡发育、成熟， 体内激素环境的异常变化可能会引起卵泡发育不同步， 从而导致胚胎种植率、胚胎质量下降， 目前采用该辅助生殖技术的临床妊娠率仍然偏低 〔不超过50%〕 [2,3].但近年来， 中药复方介入辅助生殖技术， 并在改善和调整患者机体促孕方面表现出有较好的临床疗效， 对于提高卵母细胞和胚胎质量以及妊娠结局方面有积极作用[4], 基于中医药复方的多角度、多靶点的作用趋势， 本文结合近几年的相关文献报道， 对中医药复方对IVF-ET的作用机制进行综述。 　　 　　1 中药复方介入IVF-ET技术的研究现状 　　 　　IVF-ET是目前临床应用十分成熟辅助生殖技术， 其优点在于对捕获卵子数、卵子质量、精子质量、子宫内膜受容性等技术的成熟应用， 而在IVF-ET的治疗过程中， 卵子质量与子宫内膜受容性治疗成功的关键因素， 只有具备优良的卵子质量和最正确子宫受容状态， 才能提高IVF-ET的妊娠成功率。目前临床上用于改善卵泡及子宫受容性的主要手段是药物调节， 西药主要是FSH、GH、孕激素、雄激素等， 通过对激素的调节作用改善子宫内膜激素的平衡机制。中药的调节作用主要集中在补肾类药材， 如紫河车、菟丝子、巴戟天等， 虽然目前对中药复方联合IVF-ET技术应用的分子机制尚不完全明确， 但中药复方的调节作用相比西药更具有临床优势， 多成分、多靶点的作用趋势， 再加之中医辩证论治的的思想， 从整体平衡的角度调整激素状态， 在临床取得了较好的效果。 　　 　　中医治疗不孕症历史悠久， 其“种子必先调经〞、“两精相搏， 故而有子〞等理论在现代医学临床中仍有指导意义。祖国医学认为“肾主生殖， 肾气足那么精充， 任通冲胜那么气血调和， 故而能有子嗣〞;假设“肾气缺乏， 那么肾精不藏， 气血失调〞, 故而补肾调经是中医治疗不孕症的根底理论。补肾益天癸， 调冲任不但能滋养肝血、肾阴， 还能调达肝气， 使冲任二脉气血顺畅， 冲任通那么肝肾和调， 卵子自能摄精成孕。中医药对IVF-ET者临床优势主要表达在以下几个方面：首先是中医“辨证论治、整体观念〞, 根据不同患者的体质、临床证候等因素， 在不同调理阶段对处方随证加减。其次是临床处方的“辨证合参〞、“七情配伍〞.第三， 是中医药复方多组分、多效应、多靶点的作用， 实现对疾病多信号途径的激活， 多途径共同实现对病势的调节。 　　 　　补益肝肾类中药大多具有调节性腺激素分泌的作用， 对改善控制性超促排卵 〔Controlled ovarian hyperstimulation, COH〕 有积极作用[5], 现代药理学研究显示， 补益肝肾类中药具有明显雌激素样作用， 可显着调节血清雌二醇、孕酮的表达水平， 对垂体、卵巢、子宫的功能调节有双向反响作用， 对调节性腺轴及卵巢黄体生成素受体有积极调控作用[6].如熟地， 益精填髓， 补益肾精而充天癸；香附， 主归肝经， 条畅冲任， 滋肝血；川芎， 入血而理气， 兼顾肝肾；等。中药复方干预月经周期能从宏观上协调机体的内分泌环境， 与现代医学辅助生殖技术相辅相成， 中药复方介入时期， 临床上主要分为术前干预、术中给药及术后调理， 也有采用针灸联合复方干预治疗的方案[7];术前干预就是采用中药进行人工周期调理， 在月经的卵泡期、排卵期、黄体期分别给予相应的中药复方， 在稳定给药3个月经周期后相关指标符合IVF-ET技术要求时可第二阶段；术中治疗以滋肾助阳益气为主；术后调理主要以滋肾助阳益气安胎为主， 依据患者体质改善情况随证加减。考虑到中药复方的多组分、多效应的作用， 现代医学对其化学成分簇的整体作用趋势研究尚浅， 不能从“整体〞的角度把握复方的作用机理， 虽然目前还不能深入揭示中药复方化学成分簇的作用机制[8], 但对该类化学成分簇的整体作用的研究有助于进一步探讨复方介入IVF-ET技术的关键靶点。 　　 　　2 中药复方对IVF-ET的作用机理 　　 　　2.1 通过干预子宫内膜血流变及血管内皮因子的表达以调整子宫容受性 　　 　　子宫内膜的形态随月经周期呈现动态变化， 这种有节律的周期变化直接反响了子宫内膜的功能状态。黄体期子宫内膜是胚胎黏附、侵入、着床的关键部位， 对胚胎的发育有重要影响， 当子宫内膜形态呈现三线征， 并对此时子宫内膜的厚度、螺旋动脉的血流量等情况综合评估后才能确定子宫内膜功能的最正确容受状态[9], 其容受性是指内膜处于一种允许囊胚黏附、穿透并植入着床的状态。中药复方中含有活血化瘀类中药， 如丹参、鸡血藤、川牛膝、黄芪、川芎等， 具有调经作用， 同时还能改善子宫内膜血流变学指标， 降低血液黏稠度， 增加子宫血流灌注， 能不同程度地影响子宫内膜的容受性， 从子宫内膜厚度、形态、组织学、血流量等多角度发挥调节作用， 使之到达最正确状态， 为后期的胚胎发育提供根底[10].如复方丹参滴丸能通过调节血管内皮细胞NO/ET-1的动态平衡， 增加胎盘组织中NO的合成与分泌， 改善胎盘的微循环， 降低子宫动脉血流阻力；银杏叶制剂参与调节NO、前列腺素、血栓素等血管活性物质的表达， 对子宫及卵巢周围的血液循环和微环境起到调节作用[11].高志云等[12]采用中药复方 〔党参、怀山药、菟丝子、丹参、首乌、女贞子、熟地、肉苁蓉、香附、桑寄生等加减〕 对月经周期进行干预、调整， 发现该复方能促进子宫内膜的生长和腺体的发育， 促进腺体数量、腺腔、腺腔壁的增长， 该作用机制可能促使腺体和间质的同步发育， 提高临床妊娠率。徐娟等[13]考察了辨证运用温经祛瘀方 〔桃仁、红花、泽兰、蒲黄、五灵脂、赤芍、益母草、当归、川牛膝、艾叶、蒲公英等〕 加减给药对IVF-ET子宫内膜容受性的影响， 通过电镜观察中药复方组患者种植窗期胞饮突表达丰富明显， 腺腔面上皮外表较多绒毛样突起， 间质疏松， 更有利于胚胎着床。 　　 　　2.2 通过对孕激素表达水平的调节诱导优势胚胎发育 　　 　　如果说子宫内膜作为胚胎着床的靶器官， 那么雌激素和孕激素那么是促使靶器官发挥作用的关键因子。妇女激素水平的表达水平及动态平衡状态共同参与调节了子宫内膜的容受状态， 适量的雌激素可传递胚泡给予的信息， 促使内膜基质细胞很快出现分裂， 发生蜕膜反响[14].如张宁等[15-16]在IVF-ET中发现寿胎丸加减 〔菟丝子、续断、桑寄生、党参、黄芪、墨旱莲、女贞子、白芍、香附等〕 联合孕酮 〔P〕 可明显减少早期妊娠丧失率， 但对IVF-ET妊娠率和种植率与单纯使用孕酮没有显着性差异， 从研究结果我们发现黄体酮浓度过高可引起输卵管纤毛功能降低， 导致其蠕动功能下降， 受精卵不能移行至宫腔内， 可能会诱发宫外孕， 因此， 对体内激素的调节应根据患者体质情况适当调整剂量。徐晨等[17]考察了麒麟丸对卵巢储藏功能衰退患者IVF-ET的影响， 在治疗2个月后， 发现患者根底卵泡刺激素 〔follicle stimulating hormone, FSH〕 、雌二醇 〔E2〕 等指标有不同程度的改善， 麒麟丸能提高患者垂体促性腺激素 〔gonadotropin, Gn〕 水平， 促使卵巢内促黄体生成素 〔LH〕 /绒毛膜促性腺激素 〔HCG〕 受体增加， 增加窦卵泡计数 〔antral follicle count, AFC〕 , 提高卵巢对垂体Gn的反响性， 增加内源性雌激素表达水平， 使初级卵泡向优势卵泡发育。 　　 　　2.3 通过对卵泡液及血清细胞因子的干预调节作用提高胚胎种植率 　　 　　体外受精中， 胚泡植入是建立妊娠的第一步， 而在该过程中， 锌依赖性蛋白的水解酶发挥重要作用， 该水解酶中基质金属蛋白酶 〔matrix metalloproteinasea, MMPs〕 及其天然抑制剂 〔tissue inhibitors of MMPs, TIMPs〕 直接影响胚泡植入的成功率， MMPs对宿主细胞外基质 〔exracellular matrix, ECM〕 的溶解作用受TIMPs的调控， 即MMPs在胚泡植入时可溶解ECM以利着床， 在月经期分解ECM以利内膜剥脱。崔阳阳等[18]对活血消异方 〔莪术、丹参、赤芍、鸡内金、生薏苡仁等〕 的药理作用进行研究， 发现该方能调整胚泡MMP-9/TIMP-3的动态平衡， 改善胚泡着床情况。连方等[19]从蛋白组学的角度考察了二至天癸颗粒 〔枸杞子、菟丝子、女贞子、墨旱莲、熟地、香附、当归、白芍、川芎、甘草等〕 对卵泡液蛋白的调节作用， 发现肾气虚型IVF-ET患者与正常患者的卵泡液蛋白质谱图中由43个蛋白质点的差异， 其中结合珠蛋白、视黄醇结合蛋白、甲状腺运载蛋白、载脂蛋白-A、补体C4-B五种蛋白与肾气虚有显着性关联， 其通过多靶点、多效应的调整上述5种关键蛋白的表达来实现对卵泡液质量的提升。 　　 　　白血病抑制因子 〔LIF〕 是一种具有多种生物学活性的效应因子， 药理研究证实该因子是小鼠胚胎种植的必需因子， 该因子的表达水平随月经周期呈现节律性变化， 在滤泡期最低， 围排卵期逐渐升高， 在黄体期到达最高值；LIF具有启动胚泡着床及促进其发育的关键作用[20];如张金玉等[21]通过研究发现经后增殖方 〔菟丝子、熟地、醋龟板、枸杞、山药、党参、白术、山萸肉、鹿角胶等〕 不但能改善黄体期血清LIF和瘦素的表达水平， 进而影响IVF-ET中胚胎的种植；而且还能调节IVF-ET患者E2、P的水平， 增加体内雌激素水平， 为促孕提供有利条件；研究同时还发现该复方能提高卵泡液中转化生长因子β1 〔TGF-β1〕 、LH的表达水平， 促进卵母细胞胞质成熟和防止激素冲动剂 〔gonadotropin releasing hormone agonist, Gn RHa〕 对垂体过度抑制， 多角度同时发挥作用， 提高胚胎种植率。 　　 　　2.4 通过对卵母细胞、颗粒细胞、卵子和胚胎质量的调节提高IVF-ET妊娠率 　　 　　卵子质量的优劣是决定胚胎发育的关键因素， 卵母细胞在卵泡生成和自身发育中