2023年研究肿ۥ瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及关系.docx

研究肿瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及关系 研究肿瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及关系 本文关键词：代谢，细胞，内皮，肿瘤，异常 研究肿瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及关系 本文简介：：肿瘤细胞的代谢重排是肿瘤发生开展过程中的一个重要特征，主要表现为糖酵解、谷氨酰胺代谢及生物合成活动的加强。鉴于肿瘤代谢重排在肿瘤开展中的关键作用，靶向肿瘤细胞代谢已成为国际上抗肿瘤药物研发的热点之一。肿瘤微血管新生是肿瘤进展的另一个重要特点，与肿瘤血管内皮细胞的代谢转变亲切相关，其为肿瘤细胞的 研究肿瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及关系 本文内容： ：肿瘤细胞的代谢重排是肿瘤发生开展过程中的一个重要特征，主要表现为糖酵解、谷氨酰胺代谢及生物合成活动的加强。鉴于肿瘤代谢重排在肿瘤开展中的关键作用，靶向肿瘤细胞代谢已成为国际上抗肿瘤药物研发的热点之一。肿瘤微血管新生是肿瘤进展的另一个重要特点，与肿瘤血管内皮细胞的代谢转变亲切相关，其为肿瘤细胞的代谢活动提供物质支持。该文讨论了肿瘤细胞与内皮细胞代谢中异常的代谢变化及讨论了两者的关系，并综述了靶向前述代谢变化的药物研发进展。 　　 　　关键词：肿瘤代谢重排； 内皮细胞代谢； 血管生成； 有氧糖酵解； 谷氨酰胺代谢； 　　　　Advances in drug development targeting tumor metabolism and the relevance with tumor angiogenesis 　　 　　Abstract:The reprogramming of cellular metabolism is one of the hallmarks of cancer,which is featured as enhanced glycolysis, glutamine metabolism and other biosynthetic activities. Given its crucial role in tumor development, targeting tumor cell metabolism has become one of the hotspots in the research and development of antitumor drugs. Angiogenesis, a process related to a metabolic shift in endothelial cells, is another hallmark of cancer and supports the metabolic activities in tumor cells. In this article, the abnormal metabolic pathways in tumor cells and tumor endothelial cells were discussed and their relevance was further explored. The advance in therapeutic medicine targeting the metabolic pathways above was also summarized. 　　 　　Keyword:the reprogramming of tumor metabolism; endothelial metabolism; angiogenesis; aerobic glycolysis; glutamine metabolism; 　 　　肿瘤能量代谢重编程是肿瘤发生开展过程中的一个重要特征，致/抑癌基因的突变及环境压力使肿瘤细胞的代谢网络发生重排，以习惯生存与增殖的需要。靶向肿瘤细胞这种不同于正常细胞的代谢特征或环节已成为国际上药物研发的热点。而除了肿瘤细胞外，肿瘤环境中的内皮细胞等其他基质细胞也在肿瘤的发生开展中扮演了重要角色。然而关于这些细胞的能量代谢特点、与肿瘤细胞代谢的相关关系、对肿瘤开展的作用仍缺乏系统全面的研究，对以上方面的拓展研究或许能进一步翻开抗肿瘤代谢药物研发的新场面。 　　 　　1、肿瘤代谢特征 　　 　　肿瘤代谢的一个显着特征是葡萄糖摄取利用率及乳酸产出率的提高，与正常组织相比，即便在氧气充足的条件下，肿瘤细胞也倾向于糖酵解的产能方式，即所谓的瓦伯格效应“〔Warburg Effect〕。糖酵解的产能效率低，但相比于氧化磷酸化能以更快的速率产生ATP以满足肿瘤细胞快速增殖的能量需求，且糖酵解的中间产物及终产物乳酸也能通过多种方式维持肿瘤细胞环境稳态，促进肿瘤发 展[1].谷氨酰胺是肿瘤细胞另一个重要的能量来源，谷氨酰胺在肿瘤细胞中作为多种物质的合成来源，与肿瘤细胞的活性及增殖活动亲切相关[2].此外，肿瘤细胞中一些合成通路也出现显着上调：脂质的从头合成通路加强，保证了肿瘤细胞膜性构造的构筑及维持以支持肿瘤细胞的快速生长和增殖，另一方面通过增加膜脂质的饱和度来抵抗氧化损伤[3];丝氨酸的从头合成被激活，合成的丝氨酸能进一步作为原料参与细胞内的其他合成反响。 　　 　　在肿瘤细胞中，代谢酶常因基因突变而发生功能变化，导致某一环节代谢产物的积累或新代谢产物的生成，这些产物作为致癌代谢物诱导了细胞的恶性转化。TCA循环中琥珀酸脱氢酶〔succinate dehydrogenase ,SDH〕和延胡索酸水合酶〔fumarate hydratase,FH〕的功能缺失型突变及异柠檬酸脱氢酶〔isocitrate dehydrogenase,IDH〕1/2在活性位点处的突变，分别导致TCA中间产物琥珀酸、延胡索酸大量积累及新代谢产物R-2-羟基戊二酸〔R-2-HG〕的产生。琥珀酸、延胡索酸及2-HG能竞争性抑制alpha;-KG依赖性的双加氧酶，包括脯氨酸羟化酶、组蛋白赖氨酸去甲基酶、DNA羟化酶中的TET家族等，分别对HIF-1alpha;的降解、组蛋白及DNA的表观修饰进展调控，从而引起HIF-1alpha;诱导的细胞缺氧反响、干细胞分化等[4]. 　　 　　在肿瘤环境中，由于不同部位肿瘤细胞的缺氧程度及营养物质获得程度存在差异，因而肿瘤细胞的代谢也存在异质性，这种异质性保证了细胞群体在能量代谢中得到最大获益。处于高氧浓度区〔靠近血管部位〕的肿瘤细胞以缺氧肿瘤细胞分泌的乳酸作为能量来源，通过氧化乳酸进展产能，同时充裕的葡萄糖能扩散至远隔区域被缺氧肿瘤细胞摄取进展糖酵解产能，分泌的乳酸又能接着被处于高氧浓度区的肿瘤细胞摄取利用，由此，以代谢物乳酸作为纽带构成了由具有代谢异质性的细胞组成的肿瘤共生系统“[5]. 　　 　　2、靶向肿瘤代谢的治疗策略及药物 　　 　　目前针对肿瘤代谢的药物研发主要以肿瘤细胞核心代谢通路中的转运体及关键酶作为靶点，涉及到的靶点如图1所示。其中以糖酵解通路研究得最为广泛和深化，已有多个药物进入临床研究阶段〔表1〕，目前这些在研药物在临床前/临床试验中表现出较有前景的治疗价值。 　　 　　2.1 靶向肿瘤糖酵解的药物 　　 　　己糖激酶II〔HKII〕是肿瘤细胞有氧糖酵解中的关键酶，在肿瘤细胞中过表达，并与肿瘤细胞的活力相关[6].葡萄糖类似物2-脱氧葡萄糖〔2-DG〕是研究较多的HKII抑制剂，其能竞争性抑制葡萄糖转运体GLUT1,入胞后被HK磷酸化成6-磷酸-2-脱氧右旋葡萄糖〔2DG-6-P〕，由于不能进一步代谢而蓄积于胞内，分别对HK、磷酸葡萄糖异构酶〔PGI〕产生非竞争性、竞争性抑制造用，从而造成细胞能量耗竭。单独使用2-DG不能显着引起肿瘤细胞的死亡，但由于2-DG能对细胞能量代谢造成干扰，因而当其与化疗药物及放射疗法联用时能发挥协同抑瘤作用。多项临床试验说明患者关于2-DG与化学疗法或放射疗法的联用治疗表现出较好的耐受性，在此根底上临床II/III期试验将进一步开展[7].除了2-DG外，许多天然产物表现出对HKII的抑制造用，如白藜芦醇[8]、绿茶萃取物中的儿茶素类物质EGCG[9]、茉莉酮酸甲酯[10]. 　　 　　丙酮酸脱氢酶〔PDH〕和乳酸脱氢酶〔LDH〕操纵了丙酮酸的流向。PDH受PDHK的调理，在PDHK的作用下磷酸化失活。非甾体类抗炎药双氯芬酸〔DCA〕能通过抑制PDK1激活PDH,促使丙酮酸流向线粒体[11],同时也具有对GLUT1、LDHA、MCT1等糖酵解相关酶及转运体的抑制活性[12].LDHA〔LDH5〕催化丙酮酸生成乳酸，同时参与细胞内的NAD+循环。天然产物棉籽油〔Gossypol〕能与NADPH竞争LDH结合位点，从而抑制多种LDH的活性[13];从Gossypol构造类似物中选择出的小分子LDHA抑制剂FX11能降低胞内ATP水平、诱导胞内的氧化应激并导致细胞死亡[14]. 　　 　　6-磷酸果糖激酶2〔6-phosphofructo-2-kinase,PFK2〕的亚型PFKFB3与多种肿瘤细胞的生长亲切相关。在体研究说明小分子PFK2抑制剂3-PO能减少葡萄糖摄入及降低2,6-二磷酸果糖水平，抑制乳腺癌等多种肿瘤的生长，但由于PFKFB家族在3-PO结合位点具有强同源性，3-PO在抑制PFKFB3的同时也会对其他亚型产生抑制造用[15],而3-PO的衍生物PFK15那么更具有选择性和低毒性[16]. 　　 　　单羧酸转运体〔monocarboxylate transporters,MCT〕是介导乳酸和丙酮酸双向跨膜转运的蛋白，其中MCT4参与了肿瘤细胞中乳酸的外排，是维持肿瘤细胞pH稳态及氧化复原平衡的关键因子，通过药物及RNA干扰手段下调乳腺癌细胞中的MCT4和MCT1,能有效抑制细胞中的乳酸转运及细胞增殖、迁移、侵袭等活动[17]. 　　 　　此外，糖酵解中的其他环节也可作为治疗靶点。GLUT1介导了肿瘤细胞中葡萄糖的转运，GLUT1的小分子抑制剂Fasentin[18]及黄酮类化合物Apigenin[19]能分别通过与GLUT1的特异性位点结合、下调GLUT1水平以抑制葡萄糖的摄取。磷酸甘油酸变位酶1〔Phosphoglycerate mutase 1,PAGM1〕对肿瘤的能量与物质代谢具有重要的生理意义，一方面它促进了肿瘤细胞的糖酵解产能，另一方面，通过催化3-磷酸甘油酸〔3-PG〕转化成2-磷酸甘油酸〔2-PG〕，减弱3-PG对PPP中限速酶G6PD的抑制造用，同时生成的产物2-PG能够维持丝氨酸合成通路中关键酶磷酸甘油酸脱氢酶〔phosphoglycerate dehydrogenase,PHGDH〕的活性，使3-PG能流入丝氨酸合成通路[20].MJE3[21]和PGMI-004A[22]是PAGM1的两种抑制剂，均表现出对肿瘤的抑制造用。丙酮酸激酶〔PK〕也是药物的关注点，肿瘤细胞主要表达PKM2亚型，靶向PKM2的小分子能够作用于PKM2的1,6-磷酸果糖〔FBP〕结合位点，但同时也能通过FBP结合位点对其他组织中的PK亚型产生抑制，而对其他组织产生毒性作用。天然产物紫草素〔shikonin〕及其对映异构体紫草红素〔alkannin〕能选择性作用于MCF-7、A549细胞中的PKM2,而对其他亚型不产生抑制造用[23]. 　　 　　2.2 靶向肿瘤谷氨酰胺代谢的药物 　　 　　谷氨酰胺代谢与肿瘤细胞中的能量代谢和多种生物大分子合成都亲切相关，与其相关的多个转运体和酶在恶性肿瘤中存在上调现象。L-门冬酰胺酶具有谷氨酰胺酶活性，能将细胞外的Gln转化成Glu,快速引起胞内Gln的耗竭，从而造成细胞死亡。谷氨酰胺转运体SLC1A5〔ASCT2〕和LAT1在恶性肿瘤中普遍上调，ASCT2的抑制剂GPNA和苄胺〔benzylserine,BenSer〕均能抑制Gln的转运及Gln依赖性的mTOR信号的激活，而BenSer还能同时对LAT1产