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肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积 胆管系统的解剖胆管系统的解剖 胆汁的转运胆汁的转运,代谢代谢,排泄过程排泄过程 IHC 的发生机制的发生机制 IHC 的临床特点的临床特点 IHC 的病因分型的病因分型 IHC 的治疗的治疗 腺苷蛋氨酸的地位腺苷蛋氨酸的地位 胆小管的组织解剖胆小管的组织解剖 相邻肝细胞膜形成由紧密连接相邻肝细胞膜形成由紧密连接,桥粒组成的连接复合体桥粒组成的连接复合体,封闭胆小管周围的细胞间隙封闭胆小管周围的细胞间隙,防止胆汁外溢防止胆汁外溢 Hering canal,卵圆细胞卵圆细胞,胆管上皮细胞胆管上皮细胞 相邻肝细胞的质膜面局部凹陷而成的微管道相邻肝细胞的质膜面局部凹陷而成的微管道,0.5 1 m 肝细胞胆小管面形成许多微绒毛肝细胞胆小管面形成许多微绒毛,突入管腔突入管腔 基底(肝窦面)膜 顶端(毛细胆管面)膜 侧膜 胆总管 右肝管 肝段胆管 区胆管 间隔胆管 小叶间胆管 胆小管 Hering 管 胆总管 右肝管 肝段胆管 区胆管 间隔胆管 小叶间胆管 胆小管 Hering 管 肝细胞肝细胞 胆汁胆汁 炎症炎症,药物药物 酒精酒精,胆酸胆酸 激素激素 PSC,PFIC BRIC,ICP 囊性纤维化囊性纤维化 PBC 胆石胆石 肿瘤肿瘤 PFIC:家族性进展性肝内胆汁淤积;BRIC:良性复发性肝内胆汁淤积;ICP:妊娠肝内胆汁淤积;胆红素的分类胆红素的分类 非结合胆红素非结合胆红素 血红蛋白形成的游离胆红素血红蛋白形成的游离胆红素,间接胆红素间接胆红素 脂溶性脂溶性,与白蛋白配位结合在血循环中运输与白蛋白配位结合在血循环中运输 结合胆红素结合胆红素 胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成,直接胆红素直接胆红素 胆红素葡萄糖醛酸脂胆红素葡萄糖醛酸脂,约占胆红素总量的约占胆红素总量的 75%胆红素双醛糖酸脂胆红素双醛糖酸脂,占正常胆汁的占正常胆汁的 70%-80%胆红素单醛糖酸脂胆红素单醛糖酸脂,占占 20%-30%蛋白非结合型胆红素蛋白非结合型胆红素 未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素 胆红素高效液相色谱分析胆红素高效液相色谱分析 -组份胆红素组份胆红素-非结合胆红素非结合胆红素 -组份胆红素组份胆红素-即单葡萄糖醛酸结合胆红素即单葡萄糖醛酸结合胆红素 -组份胆红素组份胆红素-即双葡萄糖醛酸结合胆红素即双葡萄糖醛酸结合胆红素 -组份胆红素组份胆红素 结合型胆红素和白蛋白以共价键结合在血液中生成结合型胆红素和白蛋白以共价键结合在血液中生成 凡登白试验直接反应凡登白试验直接反应 胆蛋白胆蛋白-与血清蛋白牢固结合与血清蛋白牢固结合,不能被肝细胞摄取不能被肝细胞摄取 肝炎肝炎,肝硬化肝硬化,胆汁淤积随病情进展逐渐增高胆汁淤积随病情进展逐渐增高 8-90%清除率低清除率低,尿结合胆红素消失尿结合胆红素消失,血浆中仍可测出血浆中仍可测出 血清蛋白配位结合点血清蛋白配位结合点 Ligand binding sites on Serum Albumin Carter DC,Advances in Protein Chemistry(45);1994 肝细胞内外胆红素的转运肝细胞内外胆红素的转运 bilirubin 胆汁转运机制胆汁转运机制 血窦面胞膜血窦面胞膜 Na+/K+ATP 酶酶-维持膜两侧电化学梯度维持膜两侧电化学梯度 Na+牛磺胆酸盐复合转运多肽牛磺胆酸盐复合转运多肽(NTCP)有机阴离子转运多肽有机阴离子转运多肽(OTAP)Na 无关转运蛋白无关转运蛋白-有机阴离子有机阴离子,胆汁酸和胆红素胆汁酸和胆红素 有机阳离子转运泵有机阳离子转运泵(OCT 1)Na 相关转运蛋白相关转运蛋白-甘氨酸甘氨酸/牛磺酸结合胆汁酸牛磺酸结合胆汁酸 胆汁转运机制胆汁转运机制 毛细胆管面胞膜毛细胆管面胞膜 多重耐药蛋白多重耐药蛋白(MDR)I 大分子疏水大分子疏水(阳离子阳离子)化合物化合物 多重耐药蛋白多重耐药蛋白(MDR)III 分泌磷脂酰胆碱分泌磷脂酰胆碱 多重耐药相关蛋白多重耐药相关蛋白 (MRP)有机阴离子转运蛋白有机阴离子转运蛋白-胆红素胆红素-葡萄糖醛酸化合物葡萄糖醛酸化合物 小胆管胆盐外运泵小胆管胆盐外运泵(BSEP)氯氯/碳酸氢盐交换泵碳酸氢盐交换泵(AE2)囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTR)胆汁转运机制胆汁转运机制 肝细胞内胆汁酸转运肝细胞内胆汁酸转运 3-羟类固醇脱氢酶羟类固醇脱氢酶 内质网膜微粒体内质网膜微粒体 囊泡胞转囊泡胞转 远端小胆管细胞远端小胆管细胞 阴离子交换泵阴离子交换泵(AE2)Na+/H+交换交换;Na+/HCO3-同向转运同向转运 胆汁酸胆胆汁酸胆-肝短路肝短路 主动交换吸收熊去氧胆酸主动交换吸收熊去氧胆酸 胆红素的转运胆红素的转运 代谢代谢 非结合胆红素在肝血窦处脱蛋白非结合胆红素在肝血窦处脱蛋白 经经 Disse 间隙到肝细胞的微突而被摄取间隙到肝细胞的微突而被摄取 进入肝细胞后进入肝细胞后,由胞质由胞质载体蛋白载体蛋白 Y 和和 Z 携带运携带运到光面内质网内的线粒体部分到光面内质网内的线粒体部分 在微粒体内经在微粒体内经葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶催化催化 结合胆红素经高尔基复合体至毛细胆管结合胆红素经高尔基复合体至毛细胆管微突微突 bilirubin 先天性胆红素代谢异常先天性胆红素代谢异常 慢性非溶血性非结合型高胆红素血症慢性非溶血性非结合型高胆红素血症 UDP-葡萄糖醛酸转移酶缺乏葡萄糖醛酸转移酶缺乏/缺陷缺陷 Gilberts 综合征综合征(家族性溶血性黄疸家族性溶血性黄疸)Crigier-Najjar 综合征综合征 I 型型 Crigier-Najjar 综合征综合征 II 型型 遗传性结合型高胆红素血症遗传性结合型高胆红素血症 结合胆红素排泌功能障碍结合胆红素排泌功能障碍 Dubin-Johnson 综合征综合征 (膜载体膜载体,微绒毛微绒毛)Rotors 综合征综合征(载体蛋白载体蛋白)Gilberts 综合征综合征 Crigier-Najjar 综合征综合征 I 型型 Crigier-Najjar 综合征综合征 II 型型 发病率发病率 7%人群人群 极罕见极罕见 不常见不常见 遗传因素遗传因素 常染色体两性遗传常染色体两性遗传?常染色体隐性常染色体隐性遗传遗传 常染色体隐性常染色体隐性遗传遗传 胆红素水平胆红素水平*餐后或无溶血时餐后或无溶血时20 7-45,通常通常20 临床特点临床特点 常早年发病常早年发病,常在饥常在饥饿后出现饿后出现 婴幼儿婴幼儿,青壮年青壮年黄疸或核黄疸黄疸或核黄疸 通常为无症状通常为无症状性黄疸性黄疸 相关检查相关检查 50%患者轻度溶血患者轻度溶血,BSP 清除率清除率 40%无无 无无 苯巴比妥试验苯巴比妥试验 阳性阳性 阴性阴性 阳性阳性 治疗治疗 无需治疗无需治疗 首选肝移植首选肝移植 苯巴比妥苯巴比妥 慢性非溶血性非结合型高胆红素血症慢性非溶血性非结合型高胆红素血症*mg/dl;溴磺酞钠 Dubin-Johnson 综合征综合征 Rotors 综合征综合征 发病率发病率 不常见不常见 罕见罕见 遗传因素遗传因素 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传 胆红素水平胆红素水平*2-5,约约60%为结合型为结合型,雌激素雌激素和妊娠时增高和妊娠时增高 2-5,约约60%为结合型为结合型 临床特点临床特点 幼年出现无症状黄疸幼年出现无症状黄疸,偶见偶见肝脾肿大肝脾肿大 无症状黄疸无症状黄疸 BSP 清除清除 初始减缓初始减缓,90min继发性增高继发性增高 显著减缓显著减缓,无继发性增高无继发性增高 口服胆囊造影口服胆囊造影 显影模糊或不显影显影模糊或不显影 一般正常一般正常 肝脏组织学肝脏组织学 小叶中央细胞褐色素沉着小叶中央细胞褐色素沉着 正常正常 治疗治疗 使用雌激素可加重黄疸使用雌激素可加重黄疸 无有效疗法无有效疗法 遗传性结合型高胆红素血症遗传性结合型高胆红素血症*mg/dl;溴磺酞钠;粪卟啉总量80%排泌功能排泌功能 胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞 临床生化临床生化 应由胆汁排泄的物质排出受阻应由胆汁排泄的物质排出受阻 胆盐胆盐,胆红素胆红素,胆小管酶等在血液中积聚胆小管酶等在血液中积聚 形态学形态学 肝细胞和胆管内胆汁积聚肝细胞和胆管内胆汁积聚 胆汁淤积胆汁淤积(Cholestasis)定义定义 Sherlock S,Dooley J.Diseases of the liver and Billary System.9th Edit,1993 肝外胆汁郁积肝外胆汁郁积 以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍 肝内胆汁郁积肝内胆汁郁积 参与肝内胆汁形成和分泌的单位参与肝内胆汁形成和分泌的单位 肝细胞肝细胞,胆小管胆小管 形态和功能完整性受到破坏形态和功能完整性受到破坏 长期肝外胆汁郁积长期肝外胆汁郁积,梗阻未能解除梗阻未能解除 胆汁郁积胆汁郁积(IHC)的分类的分类 MRP2 MDR3 BSEP NTCP OATP CFTR 胆酸胆酸 有机阴离子有机阴离子 磷脂磷脂 HCO3 CI-CI FIC1 磷脂磷脂 ABCG5/G8 胆固醇胆固醇 Be 07-06 阴离子阴离子交换泵交换泵 有机阴离子转运多肽有机阴离子转运多肽 Na+-牛磺胆酸盐复合转运泵牛磺胆酸盐复合转运泵 小胆管胆盐外运泵小胆管胆盐外运泵 囊性纤维化囊性纤维化 跨膜传导跨膜传导 调节蛋白调节蛋白 有机阳离子转运泵(OCT 1)P 型 ATP 酶(FIC1);小胆管胆盐外运泵(BSEP)肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积(IHC)的机制的机制 肝细胞膜肝细胞膜 质膜脂类改变质膜脂类改变 膜流动性降低膜流动性降低 膜转运系统障碍膜转运系统障碍 Na+/K+ATP 酶酶/其他载体抑制其他载体抑制 细胞骨架破坏细胞骨架破坏 微管微管,微丝微丝,连接系统连接系统 bilirubin 质膜流动性取决于膜上磷脂质膜流动性取决于膜上磷脂/胆固醇之比胆固醇之比,及磷脂动态流动及磷脂动态流动;磷脂磷脂自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度 质膜流动性质膜流动性 (60%TBA 增高增高 ALP 及及-GT 增高增高 肝细胞损伤肝细胞损伤 ALT 及及 AST 均增高均增高 AST ALT 肝细胞损伤与毛细胆管损伤肝细胞损伤与毛细胆管损伤 多能祖细胞多能祖细胞 肝细胞肝细胞 胆小管细胞胆小管细胞 表面抗原类型不同表面抗原类型不同 肝炎病毒肝炎病毒 免疫反应免疫反应 肝细胞损伤与毛细胆管损伤肝细胞损伤与毛细胆管损伤 AST/ALP 5 肝细胞损伤为主肝细胞损伤为主 AST/ALP 2 毛细胆管损伤为主毛细胆管损伤为主 2 AST/ALP 171 mol/L ALT,AST 增高幅度相对较小增高幅度相对较小 ALT,AST 峰值下降时峰值下降时,TBIL持续上升持续上升 黄疸程度与症状分离黄疸程度与症状分离 无肝性脑病无肝性脑病 黄疸达高峰时黄疸达高峰时,消化道症状缓解消化道症状缓解 黄疸程度与黄疸程度与 PT 分离分离 PTA 40%与重型肝炎的鉴别与重型肝炎的鉴别 Vit K 依赖性凝血因子生成减少依赖性凝血因子生成减少 严重消化道症状严重消化道症状,导致导致 Vit K 摄入不足摄入不足 长期瘀胆长期瘀胆,胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性Vit K 吸收不良吸收不良 Vit K 纠正试验予以确认纠正试验予以确认 注射单剂维生素注射单剂维生素 K1 10 mg,24 h后后,PTA 上上升升 30%以上以上 连续注射连续注射 3 d 后后PTA恢复正常恢复正常 凝血因子 II VII IX 和 X 等在肝细胞内合成,需由维生素K参与,通过细胞膜释放至细胞外 故当 Vit K缺乏时,将影响依赖维生素K凝血因子的生成 长期淤胆的潜在危害长期淤胆的潜在