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药理学教研室药理学教研室 张维文张维文 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 Central nervous system drugs 第第12章章 概概 论论 一、中枢神经系统结构功能的复杂性一、中枢神经系统结构功能的复杂性 1.神经元神经元 neuron 传递信息传递信息 2.神经胶质细胞神经胶质细胞 neuroglia支持支持,绝缘绝缘,内环境稳定内环境稳定 3.神经环路神经环路 连接形式：多次聚合、辐散连接形式：多次聚合、辐散 信息处理：聚合、扩散及时空模式的叠加，信息处理：聚合、扩散及时空模式的叠加，构成复杂的神经网络。使信息的加工、整合精构成复杂的神经网络。使信息的加工、整合精细，神经调节活动准确协调。细，神经调节活动准确协调。4.突触与信息传递突触与信息传递 化学性突触是化学性突触是CNS最重要的信息传递结构最重要的信息传递结构 化学传递的过程化学传递的过程 5.CNS的主要递质及作用的主要递质及作用 -氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）：）：重要的抑制性递质重要的抑制性递质 兴奋性氨基酸：谷氨酸兴奋性氨基酸：谷氨酸，重要的兴奋性递质，重要的兴奋性递质 （天冬氨酸，作用相似）（天冬氨酸，作用相似）Glu受体有：受体有：NMDA受体受体 非非NMDA受体受体(有有 AMPA、KA)亲代谢性亲代谢性Glu受体（受体（mGluRs）与学习记忆等，退行性疾病癫痫等发生，有关与学习记忆等，退行性疾病癫痫等发生，有关 Ach：维持清醒、记忆、运动调节维持清醒、记忆、运动调节 DA：与锥体外系功能、与锥体外系功能、思想、行为、认知、思想、行为、认知、内分泌有关内分泌有关 NA:促进兴奋性突触传递，与注意力、促进兴奋性突触传递，与注意力、觉醒觉醒 有关有关 5-HT：参与心血管活动、觉醒参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、睡眠周期、痛觉、精神情感活动等痛觉、精神情感活动等 阿片肽：阿片肽：阻断痛觉，调节心血管活动、阻断痛觉，调节心血管活动、免疫反应等免疫反应等 P物质：物质：兴奋性递质，传递痛觉兴奋性递质，传递痛觉 组胺：组胺：参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和 激素分泌调节激素分泌调节 二、作用于二、作用于CNS的药物特点的药物特点 1.CNS药物的作用药物的作用 兴奋：欣快、失眠、不安、幻觉妄想、兴奋：欣快、失眠、不安、幻觉妄想、躁狂、惊厥躁狂、惊厥 抑制：镇静、抑郁、睡眠、昏迷抑制：镇静、抑郁、睡眠、昏迷 2.作用机制作用机制 特异性机制：影响突触化学传递的某特异性机制：影响突触化学传递的某 一环节一环节 非特异性机制：影响神经细胞的能量非特异性机制：影响神经细胞的能量 代谢或膜稳定性代谢或膜稳定性 3.CNS 药物之间存在协同或拮抗作用药物之间存在协同或拮抗作用 4.CNS药物易产生成瘾性、依赖性药物易产生成瘾性、依赖性 5.药物必须通过血脑屏障才可发挥作用，药物必须通过血脑屏障才可发挥作用，小分子、脂溶性高小分子、脂溶性高 易通过易通过 作用于作用于CNS的药物特点的药物特点 中枢神经系统药物中枢神经系统药物 镇静催眠药镇静催眠药 抗癫痫药、抗惊厥药抗癫痫药、抗惊厥药 抗帕金森病药抗帕金森病药 抗精神失常药抗精神失常药 麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药 解热镇痛抗炎药、抗痛风药解热镇痛抗炎药、抗痛风药 中枢兴奋药中枢兴奋药 第第13章章 镇镇 静静 催催 眠眠 药药 Sedative-hypnotics 第一节第一节 概述概述 镇静催眠药：镇静催眠药：是一类抑制中枢神经系统功能，起镇静是一类抑制中枢神经系统功能，起镇静催眠作用的药物。小剂量能消除兴奋、激动和躁动，催眠作用的药物。小剂量能消除兴奋、激动和躁动，使情绪安静，产生镇静作用；较大剂量能促进和维使情绪安静，产生镇静作用；较大剂量能促进和维持近似生理睡眠，产生催眠作用。持近似生理睡眠，产生催眠作用。睡眠时相：睡眠时相：1 2 3 4 REMS 20-30min 80-120min SWS FWS NREMS 镇静催眠药可分为镇静催眠药可分为 苯二氮卓类（安定、利眠宁）苯二氮卓类（安定、利眠宁）巴比妥类（苯巴比妥、戊巴比妥巴比妥类（苯巴比妥、戊巴比妥 其它类（甲苯氨酯、水合氯醛）其它类（甲苯氨酯、水合氯醛）镇静催眠药作用特点镇静催眠药作用特点 镇静镇静 昏迷昏迷 麻醉麻醉 催眠催眠 Increasing dose 巴比巴比妥类妥类 苯二苯二 氮卓类氮卓类 第二节第二节 苯二氮卓类药物苯二氮卓类药物 benzodiazepines,BZ 常用药物常用药物 长效类：长效类：t 1/2：40100 h 作用作用24-72h 地西泮（地西泮（Diazepam安定安定 Valium）氟西泮氟西泮 氯氮卓氯氮卓 中效类：中效类：t 1/2：1040 h 作用作用10-20h 艾司唑仑艾司唑仑 氯硝西泮氯硝西泮 短效类：短效类：t 1/2：210 h 作用作用3-8h 三唑仑三唑仑 奥沙西泮奥沙西泮 安定安定 Diazepam Benzodiazepine,BZ 苯二氮类苯二氮类 奥沙西泮奥沙西泮 去甲地西泮去甲地西泮 地西泮地西泮 结合物结合物 肾排泄肾排泄 BZ体内过程体内过程 口服吸收快、完口服吸收快、完全，肌注吸收较慢全，肌注吸收较慢且不规则，静注作且不规则，静注作用快而短。用快而短。脂溶性高，再分脂溶性高，再分布快。活性代谢物布快。活性代谢物 肝药酶肝药酶 Cl-GABA 糖链糖链 Barbiturate BZ Ethanol Picrotoxin-氨基丁酸受体氨基丁酸受体Cl-通道复合体通道复合体 作用部位和作用机制作用部位和作用机制 增强中枢抑制性神经递质增强中枢抑制性神经递质GABA的效应。的效应。与分布于皮层、边缘系统、中脑、脑干、与分布于皮层、边缘系统、中脑、脑干、脊髓脊髓的的GABA受体上的受体上的BZ受点受点结合结合,促进促进GABA与与GABAA受体结合，增加受体结合，增加GABA 介介导的导的Cl-通道开放的频率，使通道开放的频率，使Cl-内流增加而内流增加而产生中枢抑制效应。产生中枢抑制效应。药理作用药理作用 临床应用临床应用 1.抗焦虑抗焦虑 焦虑症焦虑症 2.镇静催眠镇静催眠 失眠症失眠症、夜惊夜惊、梦游梦游 3.中枢性肌肉松驰中枢性肌肉松驰 肌强直肌强直、肌肉痉挛肌肉痉挛 4.抗惊厥抗惊厥、抗癫痫抗癫痫 惊厥惊厥、癫痫癫痫 5.较大剂量致暂时性记忆缺失较大剂量致暂时性记忆缺失 内窥镜检查前用内窥镜检查前用 不良反应不良反应 1.头昏、嗜睡、乏力头昏、嗜睡、乏力 2.急性中毒急性中毒 3.耐受性耐受性、依赖性和成瘾依赖性和成瘾 解毒药解毒药 氟马西尼氟马西尼(flumazenil 安易醒安易醒)中枢性苯二氮卓类结合位点的拮抗剂中枢性苯二氮卓类结合位点的拮抗剂 第三节第三节 5-HT1受体激动药受体激动药 激动突触前膜的激动突触前膜的5-HT1A受体，反馈抑制受体，反馈抑制5-HT释放，产生抗焦虑作用，副作用比释放，产生抗焦虑作用，副作用比苯二氮卓类小。（苯二氮卓类小。（5-HT参与焦虑症的发参与焦虑症的发生）生）药物：药物：丁螺环酮丁螺环酮，坦度螺酮坦度螺酮 第四节第四节 巴比妥类巴比妥类 barbiturates 常用药物常用药物 长效类（维持长效类（维持68h）苯巴比妥苯巴比妥 phenobarbitol 中效类（维持中效类（维持36h）戊巴比妥戊巴比妥 phentobarbitol 短效类短效类（维持维持23h）司可巴比妥司可巴比妥 超短效类超短效类（维持维持0.25h）硫喷妥硫喷妥 C CN NH HC CN NH HC CC CO OO OO OH HH H123456 巴比妥酸巴比妥酸 构效关系：构效关系：1.C5上的上的2个个H被取代则有镇静被取代则有镇静催眠作用催眠作用 2.C5上的上的H以苯环取代，抗惊以苯环取代，抗惊厥、抗癫痫强厥、抗癫痫强 3.C5侧链有分支或双键，脂溶侧链有分支或双键，脂溶性高性高 4.C2上的上的O被被S取代，脂溶性更取代，脂溶性更高，快强短高，快强短 作用作用 抑制中枢神经系统抑制中枢神经系统 剂量由小至大，相继出现剂量由小至大，相继出现镇静，镇静，催眠，抗惊厥及抗癫痫，麻醉，抑制呼吸催眠，抗惊厥及抗癫痫，麻醉，抑制呼吸 作用机制作用机制 1.1.增加增加GABAGABA介导的介导的ClCl-内流内流,延长延长ClCl-通道开放通道开放 时间。时间。2.2.没有没有GABAGABA时，呈现拟时，呈现拟GABAGABA作用作用,直接增加直接增加 ClCl-内流。内流。应用应用 1.失眠（少用）失眠（少用）2.惊厥惊厥（戊巴比妥）（戊巴比妥）3.癫痫癫痫（苯巴比妥）（苯巴比妥）4.静脉麻醉静脉麻醉（硫喷妥）（硫喷妥）不良反应不良反应 1.后遗效应后遗效应 2.过敏反应过敏反应 3.耐受性耐受性、依赖性、依赖性 4.急性中毒急性中毒 三三、其它类其它类 水合氯醛水合氯醛 chloral hydrate 1.作用类似巴比妥类作用类似巴比妥类 2.用于顽固性失眠用于顽固性失眠、惊厥惊厥 3.有局部刺激性有局部刺激性 4.常用常用10%稀释液稀释液 口服或直肠给药。口服或直肠给药。新型非苯二氮卓类药物新型非苯二氮卓类药物 唑吡坦（思诺思）唑吡坦（思诺思）佐匹克隆（唑比酮）佐匹克隆（唑比酮）类似类似BZ，增强，增强GABA的效应的效应 扎来普隆扎来普隆 第第14章章 抗癫痫药抗癫痫药 和抗惊厥药和抗惊厥药 第一节第一节 概述概述 癫痫类型癫痫类型 单纯局限性发作、复杂局限性发作单纯局限性发作、复杂局限性发作(精神运动性发作精神运动性发作)、大发作、癫痫持续状态、大发作、癫痫持续状态、小发作小发作、肌阵挛性发作。、肌阵挛性发作。发病机理发病机理 病灶神经元同时去极化，产生高频、病灶神经元同时去极化，产生高频、同步、爆发式放电，并向周围正常脑组织扩散，同步、爆发式放电，并向周围正常脑组织扩散，致脑组织兴奋致脑组织兴奋 药物作用方式药物作用方式 抑制过度放电；抑制异常放电扩散抑制过度放电；抑制异常放电扩散 第二节第二节 常用抗癫痫药常用抗癫痫药 anti-epileptic drugs 苯妥英钠苯妥英钠 (Phenytoin Sodium，大仑丁，大仑丁，Dilantin）作用机制作用机制 阻止癫痫异常放电的扩散。可能有关因素有：阻止癫痫异常放电的扩散。可能有关因素有：1.抑制突触传递的强直后增强（抑制突触传递的强直后增强（posttetanic potentiation,PTP）。）。2.膜稳定作用：阻断钠、钙离子通道和抑制钙膜稳定作用：阻断钠、钙离子通道和抑制钙调素激酶系统。抑制调素激酶系统。抑制Na+、Ca2+的内流，动作的内流，动作电位不易产生，影响突触传递。电位不易产生，影响突触传递。体内过程体内过程 1.口服吸收慢、不规则，不宜口服吸收慢、不规则，不宜im，连续用连续用610天，达有效血药浓度天，达有效血药浓度 2.血浆蛋白结合率高，血浆蛋白结合率高，90%3.经肝药酶代谢，本身为肝药酶诱导剂经肝药酶代谢，本身为肝药酶诱导剂 4.血药浓度个体差异大血药浓度个体差异大 5.消除方式与血浆浓度有关消除方式与血浆浓度有关 10ug/ml,零级动力学零级动力学 t1/2 2060h 作用和用途作用和用途 1.癫痫癫痫 大发作、局限性发作的首选药大发作、局限性发作的首选药 2.外周神经痛外周神经痛 （三叉、舌咽神经痛）（三叉、舌咽神经痛）3.快速性心律失常快速性心律失常 不良反应不良反应 1.与剂量有关的毒性反应与剂量有关的毒性反应 静注过快静注过快心律失常、血压下降心律失常、血压下降 血药浓度血药浓度20ug/ml 眩晕眩晕,共济失调共济失调,眼球震颤眼球震颤 2.叶酸缺乏叶酸缺乏 3 3.齿龈增生齿龈增生 4 4.低血钙和佝偻病低血钙和佝偻病 5.过敏反应过敏反应 6.致畸反应致畸反应 7.局部刺激局部刺激 胃肠胃肠、V炎炎 卡马西平卡马西平,carbamazepine,酰胺咪嗪酰胺咪嗪