原料药注册法规要求.ppt

原料药注册法规要求原料药注册法规要求 与生产现场与生产现场GMP检查要求检查要求与实践与实践 主讲人：李宏业 欧美GMP认证高级咨询师 北京宏汇莱科技有限公司总经理 天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师 25/02/2023 2 主要议题 CEP证书申请 EDMF/ASMF文件编制 DMF文件编写要求（CTD格式）原料药欧美现场检查要求及检查实践 25/02/2023 3 CEP证书申请 申请种类 化学物质 TSE 草药/草药制品 化学+TSE (如:凝胶,动物酯衍生物,抑肽酶.)25/02/2023 4 CEP证书申请 法规要求 法令 2001/83/EC and 2001/82/EC 欧洲药典是强制性的 专论和总论 决议AP-CSP(07)1 指南注释(ICH+CPMP/CVMP)对原料药要求的总论(CPMP)杂质检测(ICH Q3A)溶剂(ICH Q3C)=Ph Eur general text 5.4 稳定性试验(ICH Q1+CPMP for existing subst.)GMP (ICH Q7)TSE(CPMP/CVMP)=Ph Eur general text 5.2.8 25/02/2023 5 CEP程序的作用 用以证明物质质量受到欧洲药典专论+其他可能需要的附加检测（化学CEP或草药CEP）控制；确保产品遵循一般专论中关于TSE风险的要求（TSE CEP）25/02/2023 6 CEP程序的历史 产生于1994年；目的：获得有关修订欧洲药典专论的必要性的信息；附加获益：促进欧洲的评估集中化；25/02/2023 7 CEP证书申请 注重保密性 CEP申请文件直接由生产商提供,无公开部分(EDMF)独立于任何上市申请 保存于特定的严格控制的区域(EDQM)在EDQM批准的前提下由两个评审员进行评估 CEP被所有欧洲药典国家（36个）及其他国家所采纳（如加拿大，澳大利亚，新加坡等）对于生产厂家及认证机构来说节省时间与花费。25/02/2023 8 CEP证书申请 对于化学品CEP 证书：CEP证书证明给定物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制-在必要时应包含增补内容（在CEP申请中申明）该证书不能替代分析证书COA；该证书不是GMP证书；25/02/2023 9 CEP证书申请 对于TSE 产品CEP 证书：证明该物质在降低TSE风险方面符合EMA NfG的要求 它不能证明物质的质量可以得到欧洲药典专论的有效控制；它不是一种分析证书COA；它不是GMP证书；25/02/2023 10 CEP证书申请 如何申请?完整文档:CTD 格式 申请表(声明)费用:3000 Euros per dossier 样品 25/02/2023 11 文件要求 CTD 格式-2003/01/31实施ICH CTD格式(5 modules)-适用于U.S.A.,EU,Japan 25/02/2023 12 CEPCEP申请文件涉及到的内容申请文件涉及到的内容 Module 1 行政信息 Module 2 CTD总结 2.1 CTD内容目录 2.2 简介 2.3质量全面总结 2.3.S 原料药 Module 3 质量 3.1 内容目录 3.2 数据主体 3.2.S原料药 25/02/2023 13 3.2.S.1 一般信息 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.3.2 杂质 3.2.S.4 原料药质量控制 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装和密闭系统 3.2.S.7 稳定性试验 25/02/2023 14 CEP申请文件的提交 1份英文（首选）/法文 电子版专家报告（M2）费用 必要的样品 25/02/2023 15 CEP申请受理确认和文件审评 证书秘书处,8天内发出受理通知函。5个月审评得出结论 如果需要补充信息，申请者需要在6个月内进行回复 回复将在4个月内进行评估 采用严格的审查程序，补充信息的要求只提一次。25/02/2023 16 审评结论 四种结论1 Ph.Eur.方法可以完全控制质量 颁发CEP证书 25/02/2023 17 审评结论 四种结论-2 Ph.Eur.方法不能完全控制质量，另外提供的信息（新的，经过验证的分析方法和/或附加试验）可以保证完全控制质量。颁发CEP证书 25/02/2023 18 审评结论 四种结论-3 不充分 补充材料:6个月 授予证书 25/02/2023 19 审评结论 四种结论-4 Ph.Eur.方法不适合控制该物质的质量或就杂质的检测方法或TSE评估未达成一致。拒绝申诉 25/02/2023 20 更新 1.每5年的例行更新:6个月 2.变更 通知 小变更 大变更 随欧洲药典的更新 25/02/2023 21 费用 New applications Fee()Simple certificate(chemical+TSE+herbal product)3000 Certificate for chemical purity and sterility 6000 Double certificate(chemical+TSE)6000 Double certificate(chemical+TSE)covering also sterility 9000 Revisions of certificates Fee()Simple notification 500 Multiple notifications(max 3*)1000 Simple minor revision 1000 Multiple minor revisions(max 3*)or Multiple minor revisions+notifications(max 3*)1500 Simple major revision 1500 Major revision(max 1*)and Multiple minor revisions/notifications(max 2*)1500 Consolidated revisions(more than 3*)of major,minor or notification 2500 Quinquennial renewal 1500 Evaluation of sterility data 3000 Technical advice Fee()Request for technical advice 1000 25/02/2023 22 目前CEP的关键数据 收到4650份CEP申请 3140个有效CEP 涵盖来自50多个国家的1000个生产地 这些数字随着新申请的提出和现有CEP的修订而不断改变 25/02/2023 23 目前CEP生产厂商的分布（2009）印度200家-550个CEP；中国100家-250个CEP；意大利85家-260个CEP；德国60家-190个CEP；美国60家-100个CEP；25/02/2023 24 EDMF/ASMF文件编制 编制依据 公开部分（申请人部分）保密部分（受限部分）CTD 格式 为单一制剂申请，重复评审 25/02/2023 25 CEP 与与 EDMF/ASMF 相同点相同点 1支持性材料，制剂药上市申请（MAA）；2证明原料药质量；3持有人可以是生产商,贸易商或代理商 4.符合原料药GMP ICH Q7 25/02/2023 26 CEP与与EDMF/ASMF 不同点 1.CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药 EDMF 可以用于所有原料药 2.CEP EDQM 证书，信息网上可查询 EDMF EMEA/成员国药管当局 登记号 3.CEP 独立申请,集中评估 EDMF依附于制剂申请 4.CEP 一个文件 EDMF 两个部分（applications part/restricted part)5.CEP EDQM 执行现场检查 EDMF 制剂商对GMP符合性负责，自检/第三方审计 25/02/2023 27 不同申请程序的选择原则 Ph.Eur.收载的物质收载的物质,如如:API或药用辅料,由发酵生产的非直接基因产品,有TSE风险的产品,草药及草药制品.CEP(首选)EDMF Ph.Eur.没有收载的原料药没有收载的原料药 EDMF 25/02/2023 28 DMF文件编写要求（CTD格式）CTD的背景介绍 CTD的组成与区域特点 原料药相关部分的详细介绍 25/02/2023 29 CTD的背景介绍 什么是什么是CTD?Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use(CTD)人用药品注册通用技术文件；目的：目的：美国，日本，欧盟就药品注册的格式达成统一意见；范围：范围：人用新药，包括新的生物技术产品，兽用药也接受这个格式；25/02/2023 30 CTD的范围 新化学物质新化学物质 新生物制品新生物制品 新用途新用途 新剂型新剂型 新用药途径新用药途径 非专利药非专利药 非处方药非处方药 EU FDA MHLW 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 包括包括 不包括不包括 不包括不包括*血液制品例外血液制品例外 25/02/2023 31 CTD的排版要求 CTD中信息的表述要明确、清楚，申请人不应修改CTD的整体结构，以利于审查内容和快速查找。纸张大小：欧洲和日本，A4;美国letter纸（8.511）文档和表格应留出余地，以方便在纸张上打印。左手边空白部分应保证装订不受影响。字体：文档和表格的字符大小应足以清楚阅读，建议描述性文档采用Time New Roman,12的字符。缩写词应在每模块中第一次使用时进行定义。每页必须有编号页码。25/02/2023 32 总目录 1.1 M1目录目录 或或 总目录总目录,包括包括 M1 2.1 CTD总目录总目录(Mod 2,3,4,5)Module 1 Module 3 Module 4 Module 5 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 Module 2 3.1 M3目录目录 4.1 M4目录目录 5.1 M5目录目录 25/02/2023 33 编号系统 1.0 区域管理信息区域管理信息 1.1 M1目录或总目录目录或总目录,包括包括M1 2.1 CTD目录目录(Mod 2,3,4,5)2.2 引言引言 2.3 质量概述质量概述 2.4 非临床研究回顾非临床研究回顾 2.5 临床研究回顾临床研究回顾 2.7 临床研究总结临床研究总结 2.6 非临床研究的文字及表格总结非临床研究的文字及表格总结 Module 1 Module 3 Module 4 Module 5 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7 1.0 质量质量 非临床研究报告非临床研究报告 临床研究报告临床研究报告 Module 2 25/02/2023 34 申请文件的构成 模块1：行政信息和法规信息 本模块包括那些对于各地区或国家特殊的文件要求，例如申请表，声明信，总的要求等，其内容和格式可以由各个地区和法规当局的相关注册机构自行指定。25/02/2023 35 模块2部分 模块2 CTD文件综述 本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，也称专家报告，必须由合格的和有经验的人员编写该部分文件。25/02/2023 36 编号系统编号系统:M2 25/02/2023 37 编号系统编号系统:M2（续）（续）25/02/2023 38 模块3 模块3：质量部分 提供药物在化学，制剂和生物学方面的信息 25/02/2023 39 模块M3 25/02/2023 40 模块4 模块4：非临床研究报告 提供原料药和制剂在毒理学和药理学实验方面的内容 25/02/2