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糖尿病研究进展糖尿病研究进展 贵阳医学院附属医院内分泌科贵阳医学院附属医院内分泌科 张韬威张韬威 糖尿病(diabetes mellitus)是一种常见、多发的内分泌代谢性疾病，系由多种不同的病因造成胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶细胞对胰岛素敏感性降低，导致糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱，发生持续性高血糖。病后倘若得不到有效控制，随病程延长可出现广泛微血管、大血管病变引起系统性损害累及眼、肾、神经、心血管等组织，最终出现这些脏器功能缺陷和衰竭。病情严重或应激状态时可发生酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷等急性代谢紊乱。（一）流行病学 糖尿病是一种多发病，而且其患病人数正随着人民生活水平提高，生活方式的改变、人口老龄化和诊断技术的进步迅速增加。患有1型糖尿病和2型糖尿病的人群，在构成比例上显著不同。1型糖尿病患病率约为0.1-1%，美国最近的报导其1型糖尿病患病率为0.4%。不同民族、地区人群1型糖尿病患病率差别较大，有资料表明芬兰和意大利的撒丁岛为1型糖尿病的最高发病区。2型糖尿病与1型糖尿病相似，在世界范围内有着非常显著的区域、种族差异，各地患病情况见表1、图1。表1 全球2型糖尿病患者数的估计（千万）（千万）地地 域域 全世界 非洲 亚洲 北美洲 拉丁美洲 欧洲 大洋洲 人口数人口数 563.8219 69.8388 334.6376 28.6041 48.3862 51.0873 2.8025 1994年年 患病人数患病人数 9.8868 0.4766 4.6864 1.3402 1.1315 1.6044 0.0742 2000年年 患病人数患病人数 15.7338 1.0881 8.6563 1.5094 1.479 2.0225 0.0941 2001年年 患病人数患病人数 21.5616 1.6956 12.6224 1.6787 1.8179 2.4391 0.1133 0 01010202030304040505060607070中国城市、大庆中国城市、大庆马耳他人马耳他人南非城市印度人南非城市印度人 Pima 美国印度人 Pima 美国印度人 糖尿病糖尿病葡萄糖耐量低减葡萄糖耐量低减目前糖尿病患病率在世界范围内逐年增长，WHO统计，85年全球仅有糖尿病约5000万人，1997年增至1.35亿，2000年为1.57亿，预计2010年可达2.16亿人，2025年则将增至3亿之多。2型糖尿病在亚洲包括我国更具流行趋势，据我国调查糖尿病患病率20年以来增加3倍（见表2）表表2 2 中国糖尿病发病率中国糖尿病发病率 年代年代 35年 80年 94年 96年 患病率 0.82%0.67%2.51%(IGT3.2%)3.21%(IGT4.76%)调查人数 1100人 30万人 21万人 42751人 协和 14省市 19省市 11省市 糖尿病并发症（见表3），特别是慢性并发症是造成致死、致残的重要原因，其中分为微血管、大血管及神经病变等。表表3 3 中国糖尿病并发症的发生率（中国糖尿病并发症的发生率（%）病 名 感染性疾病感染性疾病 各家所报并发症 发生率范围 各家报导 合计发生率 泌尿系统 4.3-9.25 7.51 肺结核 8.58-16.55 12.25 肺炎 4.5-20.5 14.10 败血症 0.48-4.6 1.56 皮肤感染 7.14-15.5 9.71 霉菌感染 0-6.9 4.73 胆道感染 2.3-4.5 2.81 牙周炎 2.13-80.0 10.6 皮肤及会阴瘙痒 2.5-18.7 13.6 酮症酸中毒 13.75-10.08 22.94 高渗性非酮性昏迷 1.4-2.9 2.45 微血管病变微血管病变 视网膜病变 17.5-45.13 36.56 增殖性视网膜病变 2.23-11.3 5.38 白内障 9.5-39.75 16.04 致盲 9.1-23.2 14.95 肾病 9.34-23.5 18.61 下肢坏疽 0.7-4.5 1.97 肝脏损害 4.52-23.69 骨质疏松 76 大血管病变大血管病变 高血压 16.9-44.5 29.95 冠心病 11-39.67 21.48 心肌梗塞 0.9-36 7.94 脑血管病变 3.63-17.19 9.51 神经性病变神经性病变 植物神经功能紊乱 7-25.5 10.96 周围神经病变 9.56-27.38 18.75 糖尿病的死亡率，美国统计：1型糖尿病中死亡率是正常人群的5-7倍；2型糖尿病死亡资料在1988年美国一项调查比较完整：在25岁的美国人中，17.2%死于2型糖尿病，25岁总的糖尿病死亡率为5.5%。0 010102020303040405050606070708080909072年72年76年76年80年80年84年84年88年88年92年92年费用费用在经济方面糖尿病花费逐年增高，在经济方面糖尿病花费逐年增高，美国统计美国统计 美元（百万）二糖尿病病因分类 WHO1980年糖尿病及其它类型糖耐年糖尿病及其它类型糖耐量异常的分类量异常的分类 1997年鉴于年鉴于10多年来的研究进展，多年来的研究进展，以美国糖尿病协会以美国糖尿病协会(ADA)为代表提为代表提出了关于修改糖尿病诊断和分类标出了关于修改糖尿病诊断和分类标准的建议。准的建议。WHO1980WHO1980年糖尿病及其它类型糖耐量年糖尿病及其它类型糖耐量 异常的分类异常的分类 1.临床类型 胰岛素依赖型糖尿病 非胰岛素依赖型糖尿病 非肥胖 肥胖 营养不良相关糖尿病 2.其它类型，包括伴有其他情况或综合征的糖尿病：1）胰腺疾病；2）内分泌疾病；3）药源性或化学物引起的；4）胰岛素或其受体异常；5）某些遗传综合征；6）其它。3.葡萄糖耐量降低 非肥胖 肥胖 4.伴有其他情况或综合征（同上述其它类型）5.妊娠糖尿病 6.统计学危险性类型（糖耐量正常）曾有糖耐量异常（prev AGT）潜在性糖耐量异常(pot AGT)表表5 5 糖尿病的病因学分类糖尿病的病因学分类 （19971997，ADAADA建议）建议）一、1型糖尿病型糖尿病（B细胞破坏，常引起胰岛素绝对不足）1.免疫介导 2.特发性 二、2型糖尿病型糖尿病（其不同程度可从显著的胰岛素抵抗伴相对胰岛素不足，到显著的胰岛素分泌不足伴胰岛素抵抗）三、其他特殊类型糖尿病(一)B细胞功能遗传性缺陷 1)12号染色体，HNF1-a(MODY3)2）7 号 染 色 体，葡 萄 糖 激 酶(MODY2)3)20号染色体，HNF-4a(MODY1)4)线粒体DNA 5)其他 （二）胰岛素作用遗传性缺陷 1）A型胰岛素抵抗;2）妖精貌综合症;3）Rabson-Mendenhall综合症;4)脂肪萎缩型糖尿病;5)其他（三）胰腺外分沁疾病 1）胰腺炎 2）创伤/胰腺切除术 3）肿瘤 4）囊性纤维化病 5）血色病 6）纤维钙化性胰腺病 7）其他 （四）内分泌病 1）肢端肥大症 2）库欣综合症 3）胰升糖素瘤 4）嗜铬细胞瘤 5）甲状腺功能亢进症 6）生长抑素瘤 7）醛固酮瘤 8）其他 五）药物或化学品所致糖尿病 1）vacor（吡甲硝苯脲，一种毒鼠药）2）羟乙磺酸戊氧苯咪 3）烟酸 4）糖皮质激素 5）甲状腺激素 6）二氮嗪 7）B受体激动剂 8）噻嗪类利尿剂 9）苯妥英钠 10）干扰素a 11）其他 （六）感染 1)先天性风疹 2)巨细胞病毒 3)其他（七）不常见的免疫介导糖尿病 1)僵人(Stiffman)综合症 2)抗胰岛素受体抗体 3)其他（八）其他可能与糖尿病相关的遗传性综合症 1)Down综合症 2)Klinefelter综合症 3)Turner综合症 4)Wolfram综合症 5)Friedreicd共济失调 6)Huntington舞蹈病 7)Laurence-Moon-Biedel综合症)8)强直性肌营养不良症 9)卟啉病10)Prader-Willi综合症 11)其他 四、妊娠期糖尿病(GDM)1）取消IDDM和NIDDM的医学术语；2）保留1、2型糖尿病的名称，用阿拉伯数字，不用罗马字；3）保留妊娠糖尿病(GDM)；4）糖耐量减低（IGT）不作为亚型，而是糖尿病发展过程中的一个阶段；5）取消营养不良相关性糖尿病。19971997年年ADAADA建议的要点主要是：建议的要点主要是：（一）1 1型糖尿病型糖尿病：此类患者有胰岛B细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏，呈酮症倾向，不包括由于非自身免疫的特异性原因引起的B细胞破坏或衰竭，（如囊性纤维化病）。有两种亚型：1.免疫介异糖尿病：包含以前所称IDDM,1型或青少年发病糖尿病。本型是由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应性损伤而引起。自身免疫反应的标志有：1）胰岛细胞自身抗体(ICA)；2）胰岛素自身抗体（IAA）；3）谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD）酪氨酸磷酶自身抗体IA-2，IA-2B。约有85-90%的病例发现高血糖时有1种或几种自身抗体。这类型与HLA有较强相关性。这类病人具有1型糖尿病表现而无明显的病因学发现，呈现不同程度的胰岛素缺乏，频发酮症酸中毒，但始终没有自身免疫反应的证据，这类病人很少，主要来自亚洲、非洲某种族。遗传性状强，与HLA无关。2.特发性糖尿病：诊断年龄在30岁或30岁以上，不用胰岛素治疗至少6个月，无酮症酸中毒，排除继发性糖尿病，其它疾病引起的耐量减低，血谷氨酸酶抗体（GAD-Ah）阳性。3.成年人晚发性自身免疫性糖尿病（Latent autoimmune diabetes mellitus in adults LADA）包括前称NIDDM或成年发病型糖尿病。是指那些有胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏的病人。(二)2型糖尿病：（三）其它特殊类型：（三）其它特殊类型：1.青年人成年发病型糖尿病青年人成年发病型糖尿病(maturity onset diabetes of the young,MODY)青少年发病，临床经过与2型糖尿病相似、可用口服降糖药治疗，并有明显家族倾向，呈常染色体显性遗传，其表型特征为：1)3代以上（含3代）发生NIDDM，符合常染色体显性遗传规律。2)常在25岁以前发病、如用OGTT追综，可在9-13岁时发现本病。3)少年病人平时多无症状，但如遇感染，可呈急性起病。4)其自然史呈外进行性或仅呈缓慢进展。可用口服降糖药或胰岛素治疗，但总酮症倾向，与1型不相似。5)少年期MODY病人以非肥胖居多。6)可有大血管和微血管并发症。目前MODY有7型：MODY120号染色体HNF-4a；MODY2 7号染色体；葡萄糖激酶基因与此型有关；MODY3在12对染色体上肝细胞转录因子突变，称为肝细胞核因子Ia；MODY4胰岛素启动因子-1基因（IPF-1）；MODY5系HNF-1B因子突变；MODY6系胰岛素B25位的苯丙氨酸突变为氨酸；MODY-x分子遗传学不清。诊断标准包括：1）诊断糖尿病时年龄25岁；2）至少5年内不需用胰岛素治疗；3）无酮症；4）血清C肽0.3nmo1/L，糖剌激后0.6nmo1/L；5）有3代或3代以上常染色体显性遗传史。是由于B细胞遗传性缺陷引起，突变发生在线粒体tRNA亮氨酸基因中的3243位点上。2.线粒体线粒体tRNA基因突变糖尿病基因突变糖尿病 本病临床特点为：1）母系遗传，家族内女性患者子女均可能患病，而男性患者子女均不得病；2）神经性耳聋；3）呈不典型2型糖尿病，发病早，B细胞功能逐渐减退，自身抗体阴性；4）可伴有其他神经、肌肉表现。一、病因、发病机制和自然史：（一）1型糖尿病，目前认为1型糖尿病发生、发展可分为6个阶段：1）第一期遗传学易感性，人类HLA位于第6对染色体短臂上，是一种密切联系的基因群。HLA系统呈高度多态性，有多个位点，每个位点又有多等位基因。这些基因可分三类：1类基因包括ABC；2类基因包括DR、DQ、DP；3类基因包括缩码补体，病坏死因子等。70年代发生1型糖尿病发现与HLA1类位基因B15、B8、和B18出现频率高，B7出现频率低。HLA类基因的DQ和DR关系密切，如白人型糖尿病发病