生化遗传病.ppt

生生 化化 遗遗 传传 学学 2023/2/26 2 生化遗传学生化遗传学(biochemical genetics)：用用生物化学生物化学的原理和方法研究生物的的原理和方法研究生物的遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从遗传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明基因的基本功能及其表达过程的一而阐明基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分支学科。个遗传学分支学科。2023/2/26 3 定义：定义：由于基因突变，导致蛋白质由于基因突变，导致蛋白质结构和结构和功能异常功能异常所引发的疾病称生化遗传病。所引发的疾病称生化遗传病。生化遗传病 2023/2/26 4 根据疾病发生原因不同，分为：根据疾病发生原因不同，分为：1、先天性代谢差错、先天性代谢差错(inborn error of metabolism)：基因突变导致基因突变导致酶蛋白酶蛋白缺乏，引发的代谢异常性缺乏，引发的代谢异常性疾病。疾病。2、分子病、分子病(molecular disease)：基因突变导致基因突变导致结结构蛋白构蛋白异常形成的疾病。异常形成的疾病。Garrod(1899)Pauling(1949)2023/2/26 5 结构蛋白异常病可分为：结构蛋白异常病可分为：血红蛋白病血红蛋白病 血浆蛋白病血浆蛋白病 受体蛋白病受体蛋白病 膜转运载体蛋白病膜转运载体蛋白病 大多为大多为AR，少数为少数为XR，极少数为极少数为AD 酶蛋白异常病可分为：酶蛋白异常病可分为：氨基酸代谢病氨基酸代谢病 糖代谢病糖代谢病 脂类代谢病脂类代谢病 核酸代谢病核酸代谢病 第第 一一 节节 血红蛋白病血红蛋白病 血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 异常血红蛋白异常血红蛋白 地中海贫血地中海贫血 血红蛋白疾病发生的分子机制血红蛋白疾病发生的分子机制 2023/2/26 7 血红蛋白病血红蛋白病 由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的由于珠蛋白分子结构异常或合成量异常所引起的 疾病。可分为两类：疾病。可分为两类：常异血红蛋白病：常异血红蛋白病：珠蛋白肽链分子结构异常或珠蛋白肽链分子结构异常或 生成异常生成异常Hb 地中海贫血：地中海贫血：珠蛋白肽链生成量不足或完全缺珠蛋白肽链生成量不足或完全缺失失 1.血红蛋白血红蛋白(hemoglobin，Hb)：是一种含有：是一种含有色素辅基的结合蛋白质，由四个亚单位构成色素辅基的结合蛋白质，由四个亚单位构成四聚体。四聚体。色素色素:血红素血红素(heme)蛋白质蛋白质:珠蛋白珠蛋白(globin)一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因 构成构成 亚单位亚单位4 4 珠蛋白肽链珠蛋白肽链 血红素辅基血红素辅基 血红蛋白血红蛋白 组成组成 血红素血红素 2.血红蛋白的分子结构血红蛋白的分子结构 每一亚单位由一条珠蛋白肽每一亚单位由一条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成链和一个血红素辅基构成。2023/2/26 10 每个亚单位每个亚单位 1 1个血红素个血红素(heme)(heme)辅基辅基 1 条珠蛋白条珠蛋白(globin)肽链肽链 ：141个氨基酸个氨基酸 ：146个氨基酸个氨基酸 G：在第：在第136位上为甘氨酸者位上为甘氨酸者 A：为丙氨酸者：为丙氨酸者 四聚体四聚体 4个血红素辅基个血红素辅基 4条珠蛋白肽链条珠蛋白肽链 2条条链链(或或)2条非条非链链(或或、G、A)四四个个 2023/2/26 11 1.珠蛋白珠蛋白(肽链肽链)可分为两类：可分为两类：由由两条两条链链和和两条非两条非链链组成四聚体。组成四聚体。链链(类类 链链)：非非 链链(类类 链链)：G A 2.链和非链和非链由两个不同的链由两个不同的基因簇基因簇编码。编码。(1)基因簇基因簇 基因簇位于基因簇位于16pter-p13.3，总长度总长度30kb。合成合成141个氨基酸残基的类个氨基酸残基的类珠蛋白肽链。珠蛋白肽链。包括包括 2 1 2 1 2 1 2个个 基因基因,1个个 基因基因(2)基因簇基因簇 基因簇位于基因簇位于11p15.5-pter，总长度总长度60kb。合成合成含含146个氨基酸残基的类个氨基酸残基的类珠蛋白肽链。珠蛋白肽链。G A 包括包括 136-甘氨酸甘氨酸 136-丙氨酸丙氨酸 2023/2/26 14 正常人体从胚胎到成人，有正常人体从胚胎到成人，有6种种血红蛋白，由血红蛋白，由不同的不同的链链和和非非链链组成组成。各种血红蛋白在不同的发育阶段先后出现，各种血红蛋白在不同的发育阶段先后出现，并且有规律的更替，即各种珠蛋白肽链的合成并且有规律的更替，即各种珠蛋白肽链的合成呈严格的消长过程。呈严格的消长过程。胚胎期：胚胎期：Hb GowerI(22)Hb GowerII(22)Hb Protland(22)胎儿期：胎儿期：Hb F(22)成人期：成人期：Hb A(2 2)Hb A2(2 2)微量微量HbF 2023/2/26 16 1.Abnormal hemoglobin：指由于基因突变导：指由于基因突变导致珠蛋白肽链致珠蛋白肽链结构变异结构变异的血红蛋白。的血红蛋白。二、异常血红蛋白二、异常血红蛋白 镰状细胞血红蛋白（镰状细胞血红蛋白（HbS）血红蛋白血红蛋白M 血红蛋白血红蛋白H 不稳定血红蛋白不稳定血红蛋白 1.定义定义：由于珠蛋白由于珠蛋白链链第第6位位由由谷氨酸谷氨酸缬氨酸缬氨酸，血，血红蛋白溶解度下降，使红细胞镰变，称红蛋白溶解度下降，使红细胞镰变，称HbS(AR)。2023/2/26 18 结晶化的血红蛋白硬度大，结晶化的血红蛋白硬度大，造成红细胞膜损伤造成红细胞膜损伤膜破裂膜破裂溶血性贫血。溶血性贫血。镰化的红细胞造成血管阻塞镰化的红细胞造成血管阻塞各种阻塞性反应症状。各种阻塞性反应症状。2023/2/26 19 2.临床症状临床症状 纯合子纯合子 症状严重，可产生症状严重，可产生血管血管阻塞阻塞而引起如腹部疼痛、脑血栓等，有严重而引起如腹部疼痛、脑血栓等，有严重溶血性贫血溶血性贫血及及肝脾肿大肝脾肿大等。等。杂合子杂合子 无临床症状，但在氧分无临床症状，但在氧分压低时可引起红细胞镰变，称压低时可引起红细胞镰变，称镰形红细胞性镰形红细胞性状状(sickle cell trait)。(AS)(SS)2023/2/26 22 又称又称遗传性高铁血红蛋白症遗传性高铁血红蛋白症（AD），是由于取代的氨基酸占），是由于取代的氨基酸占据了血红素据了血红素Fe原子的配基位置，使原子的配基位置，使Fe2+变成稳定的变成稳定的Fe3+状态，丧失了状态，丧失了血红素与氧结合的能力，导致组织血红素与氧结合的能力，导致组织缺氧，呈现紫绀症状缺氧，呈现紫绀症状。back 2023/2/26 23 定义：定义：由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽由于基因突变或缺失导致相应珠蛋白肽链链完全不能合成完全不能合成或或合成量不足合成量不足造成的疾病造成的疾病。类类链链 类类链链 不平衡不平衡 与异常血红蛋与异常血红蛋白病的区别？白病的区别？地中海贫血地中海贫血（地贫）（地贫）三、地中海贫血三、地中海贫血 2023/2/26 24 1.按照合成速率降低的珠蛋白类型分为：按照合成速率降低的珠蛋白类型分为：地中海贫血地中海贫血:链缺少链缺少 地中海贫血地中海贫血:链缺少链缺少 地中海贫血地中海贫血:链缺少链缺少 地中海贫血地中海贫血:链缺少链缺少 地中海贫血地中海贫血 地中海贫血分类地中海贫血分类 2023/2/26 25 2、按照珠蛋白合成速率降低的程度、按照珠蛋白合成速率降低的程度分为：分为：完全完全缺失型缺失型(0 或或0)：或或链完全缺如。链完全缺如。部分缺失型部分缺失型(+或或+):或或链减少。链减少。地地1(-thal1)：16号染色体上的号染色体上的2个个基因均缺失或丧失基因均缺失或丧失功能。功能。地地2(-thal2)：16号染色体上的号染色体上的2个个基因中有基因中有1个缺失个缺失或丧失功能或丧失功能。遗传分型遗传分型 根据每条根据每条16号染色体号染色体基因缺失数目分为基因缺失数目分为：基因缺失基因缺失 正常基因正常基因 2023/2/26 28 根据丧失功能的根据丧失功能的基因的基因的数目数目不同，分不同，分4类：类：Hb Bart胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征(-/-)HbH病病(-/+-)标准型标准型地中海贫血地中海贫血(+-/+-)静止型静止型地中海贫血地中海贫血(+/+-)临床分型临床分型 2023/2/26 29 标准型标准型地中海贫血地中海贫血 静止型静止型地中海贫地中海贫血血 2023/2/26 30 Hb Bart 胎儿水肿综合征 Hydrops fetalis syndrome:0 珠蛋白生成障碍珠蛋白生成障碍性贫血。患者性贫血。患者4个个基因均丧失功能基因均丧失功能(-/-)，无，无珠蛋白链合成。珠蛋白链合成。患者血红蛋白患者血红蛋白80%以上为以上为4条条链构成的链构成的HbBarts(4)，其余为其余为HbH(4)。2023/2/26 31 Hb Bart的的氧亲合力很高氧亲合力很高，使氧不能释放到组织，使氧不能释放到组织中，因中，因组织缺氧组织缺氧致胎儿严重水肿，导致自发性流致胎儿严重水肿，导致自发性流产或出生后不久死亡。产或出生后不久死亡。患儿为常染色体显性纯合子，父母均为患儿为常染色体显性纯合子，父母均为a地地1单倍单倍型杂合子型杂合子(-/+)。2023/2/26 32 HbH 病病 HbH disease:3个个基因丧失功能基因丧失功能(-/+-),珠蛋白珠蛋白链严重短缺链严重短缺,属中度珠蛋白生成障碍性贫血。胎儿属中度珠蛋白生成障碍性贫血。胎儿Hb Barts达达20或更高。或更高。Hb Barts和和Hb H(4)沉淀形成沉淀形成包涵体包涵体，导致低色素小细胞性溶血性贫血，患者有导致低色素小细胞性溶血性贫血，患者有黄黄疸疸和和肝脾肿大肝脾肿大。亲代分别为亲代分别为地地1(-)和和地地2(+-)携带者携带者。2023/2/26 33 标准型标准型地中海贫血地中海贫血 珠蛋白生成障碍性贫血性状：患者珠蛋白生成障碍性贫血性状：患者2个个基因基因丧丧失功能，有失功能，有轻度小细胞性贫血轻度小细胞性贫血。基因型：为基因型：为地地1杂合子杂合子(-+)(东方人东方人)，或或地地2纯合子纯合子(+-+-)(黑人黑人)。2023/2/26 34 Hb Barts 胎儿水肿综合征胎儿水肿综合征 Hb H病病 标准型标准型地中海贫血地中海贫血 静止型静止型地中海贫血地中海贫血 a+地贫地贫 a0地贫地贫 地贫贫 遗传方式遗传方式？AD 杂合子有症状杂合子有症状 静止型地中海贫血地中海贫血 1个个基因基因丧失功能丧失功能(+-)，有有正常血象正常血象，可无临，可无临床症状。床症状。2023/2/26 35 遗传类型遗传类型 临床类型临床类型 0 0 (/)重型重型地中海贫血地中海贫血 (/)轻型轻型地中海贫血地中海贫血 表达量低表达量低 (/)中间型中间型地中海贫血地中海贫血 2023/2/26 36 重型重型珠蛋白生成障碍性贫血珠蛋白生成障碍性贫血,Cooley贫血贫血 发生原因：发生原因：珠蛋白基因突变或缺失。珠蛋白基因突变或缺失。基因型：基因型：0纯合子纯合子(/)1重型重型 地中海贫血地中海贫血 2023/2/26 37 患者患者珠蛋白肽链缺乏，珠蛋白肽链缺乏，肽链肽链过剩沉降到红过剩沉降到红细胞膜上细胞膜上细胞膜变脆细胞膜变脆 严重溶血反应；严重溶血反应；细胞细胞体积变小体积变小。Hb水平水平5g/dl，RBC着色变浅着色变浅低色素性低色素性小细胞性溶血性贫血小细胞性溶血性贫血。细胞学特征细胞学特征 临床症状临床症状：患婴出生正：患婴出生正常，半周岁时发生严重小常，半周岁时发生严重小细胞性溶血性贫血。细胞性溶血性贫血。特殊面容：特殊面容：大头、颧骨突大头、颧骨突出，塌鼻梁、眼距过宽和出，塌鼻梁、眼距过宽和面浮肿面浮肿。患儿因骨髓外造血发生患儿因骨髓外造