抗癫痫药.ppt

抗癫痫药 Mattson（1994）提出理想抗癫痫药的概念，尚没有一种完全符合这些标准的抗癫痫药。理想抗癫痫药的性质理想抗癫痫药的性质 抗发作谱广 可与其他抗癫痫药合用 可长期应用 治疗指数增加，无严重或慢性不良反应 无致畸作用 多种剂型 多种给药途径 线性药代动力学 不与血浆蛋白结合 不被代谢 不诱导肝代谢酶 不抑制其它药物的代谢 与其它抗癫痫药或其它药物无相互间作用 抗癫痫药（AED）的作用机制 调节钠通道 -氨基丁酸调节剂 兴奋性氨基酸拮抗剂 钙通道阻滞作用 调节钠通道 以苯妥英（PHT）和卡马西平（CBZ）为代表。作用于电压依赖性钠通道，可以减少培养的神经元的持续性动作电位发放的频率，但不影响单一动作电位的电压及持续时间。一旦发生作用使钠通道呈失活状态可持续数百毫秒，而且恢复慢。其它AED如拉莫三嗪（LTG）、唑尼沙胺、雷利 托 林（ralitoline）、瑞 马 司 胺（remacemide）、氟桂利嗪（flunarizine）、利鲁唑（riluzole）及丙戊酸（VPA），均有电压依赖性钠通道阻滞作用，可选择性的阻滞钠依赖性动作电位的快速发作。托吡酯（TPM）、奥卡西平（OCBZ）、登齐醇（denzimol）及萘咪酮（nafimidone）也具有同样机制。返回-氨基丁酸调节剂 增强GABA的抑制作用，限制动作电位的高频、重复发放。增强GABA合成 GABA激动剂或前体药物 GABA代谢抑制剂 GABA再摄取抑制剂 增强GABA合成 尚无仅有此机理的药物。VPA可能增强GABA合成酶谷氨酸脱羧酶活性。返回 GABA激动剂或前体药物 苯二氮卓类为GABA激动剂。氟柳双胺（progabide）为GABA前体，入脑后代谢为GABA。返回 GABA代谢抑制剂 氨己烯酸（VGA）为不可逆的GABA转氨酶抑制剂。VPA虽在动物实验中发现此作用，但所需剂量远远超过病人可耐受剂量，因此无临床价值。返回.GABA再摄取抑制剂 作用于神经元和胶质细胞膜的GABA转运蛋白，如噻加宾（TGB）。返回 兴奋性氨基酸拮抗剂 .在结合部位与激动剂发生竞争性结合降低谷氨酸活性。.与NMDA受体产生非竞争性抑制产生拮抗作用。.甘氨酸受体拮抗作用。.AMPA（氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸）拮抗剂。返回 钙通道阻滞作用 有些AED可调控电压依赖性钙通道。如PHT、PB及苯二氮卓类可以降低钙离子流入突触终末并阻滞突触前释放神经递质，但其剂量高于治疗时的未结合剂量，因此在人类癫痫无此作用。抗癫痫药常见的不良反应抗癫痫药常见的不良反应 CBZ及OCBZ 复视，头晕，困，恶心，共济失调，稳定性差 皮疹，血液恶液质 低血钠症 ESM 共济失调，困，头痛，稳定性差 血液恶液质，皮疹 行为变化，头痛 GBP 头晕，乏力，嗜睡 体重增加 LTG 共济失调，复视，头痛，稳定性差 皮疹 情绪增高 PB及PRM 恶心，镇静，稳定性差 血液恶液质，皮疹 行为变化，结缔组织病，智力迟钝，代谢性骨病，情绪变化，镇静 PHT 行为改变，头晕，头痛，不自主运动，恶心，镇静，稳定性差 血液恶液质，免疫反应，皮疹 行为改变，小脑症状，结缔组织及皮肤改变，叶酸缺乏，齿龈增生，多毛，智力迟钝，代谢性骨病，情绪变化，镇静 TGB 乏力，头晕，衰弱，神经质，震颤，头痛 TPM 乏力，头晕，头痛，嗜睡，思维缓慢，找词困难 肾结石，体重下降 VPA 行为变化，镇静，稳定性差 急性肝功能衰竭，急性胰腺炎，急性血小板减少，血液恶液质，皮疹 行为改变，出血/凝血障碍，胃部刺激，高血氨症，镇静，震颤，体重增加 VGB 镇静，稳定性差 急性行为障碍，精神错乱，皮疹，精神病 行为改变，精神错乱，精神病，视野缩小，镇静，体重增加 致畸作用 癫痫的母亲服用抗癫痫药，使胎儿接受抗癫痫药，使胎儿畸形比健康母亲的胎儿增加两倍；没有一种先天性异常是特异性的。一般母亲胎儿畸形率为2%3%，而癫痫母亲服抗癫痫药者为2.3%18.6%。平均比一般母亲高1.52.5倍。畸胎儿的母亲的血药浓度高于正常胎儿的母亲。单药治疗的母亲的胎儿畸形率为6%，而多药治疗者为16%。抗癫痫药的致畸机制尚不明确。其它异常 母亲服用苯巴比妥，苯妥英，扑米酮，卡马西平及安定因维生素K代谢异常使胎儿血栓形成因子少，凝血酶原及凝血激酶时间延长，有出血现象。其出现率为10%30%，死亡率30%。此外尚有低体重儿（低于2500克）增高；23岁时语言获得性评分低及喂养困难。抗癫痫药引起发作加重 癫痫为慢性发作性疾病，病程中有显著的自发性波动，改善期和恶化期交替出现，但无规律性并不可预测。10%的成人用安慰剂治疗中发作增加50%，足以证明自发恶化的存在。抗癫痫药确实可以使发作增加甚至出现新的发作类型。所有的AED均有使发作增加的报告 发作增加多在用药不久后，尤其在加量期突然出现，停药后不久即消失，如再次应用又会出现。其发生率尚不了解。机理尚不完全了解 AED中毒 AED矛盾反应 AED的间接作用 AED的脑外作用 用药不当和不适当的多药治疗 AED中毒 可能因神经毒性作用以及第二次药代动力学效果，使AED的作用扩展至常规剂量未涉及的细胞群。如苯妥英中毒时可阻滞抑制性中间神经元，使兴奋性中间神经元脱抑制，导致癫痫样发放易化。AED矛盾反应 以GABA系统的研究为基础提出了假说。如果GABA呈非特异性的增加，其净效益是难以预测的。因GABA受体有分布及成分的差异，如果GABAA或GABAB受体或两者被激活，在一个脑区增强GABA的活性，在另一脑区反而抑制GABA能神经元的活性，导致癫痫样发放的易化甚至临床发作。在AED导致发作增多的同时，常有EEG恶化出现广泛性同步性棘慢复合波爆发。AED的间接作用 有些AED如安定类可以使意识水平下降，增加发作的易感性。AED的脑外作用 丙戊酸可以引起高氨血症产生脑病，可以伴有发作增加或出现肌阵挛。卡马西平可以引起低钠血症也是发作增加的原因。丙戊酸可以抑制卡马西平-10，11-环氧化合物的代谢，使其浓度明显增高，而使发作增加。用药不当和不适当的多药治疗 1998年Perucca在全面复习文献的基础上对AED的应用提出建议。首先强调正确诊断发作类型及综合征的重要性，在此基础上选用正确AED。并应避免无原则的多药治疗。卡马西平应慎用于失神及肌阵挛发作。如果发作类型一时难以明确，可先用丙戊酸，因其很少出现发作增加而且对多种发作类型有效。一线抗癫痫药 巴比妥类 苯巴比妥、异戊巴比妥 乙内酰胺类 苯妥英钠 琥珀酰亚胺类 乙琥胺 不含氮原子直链化合物 丙戊酸类 苯二氮卓类 硝基安定、氯硝安定 亚氨基芪类 卡马西平 磺胺类 硫噻嗪 恶唑烷双酮 三甲双酮 个论 苯巴比妥 扑米酮 苯妥英钠 卡马西平 丙戊酸 硝西泮 氯硝西泮 托吡酯 拉莫三嗪 氨己烯酸 苯巴比妥 phenobarbital 别名 鲁米钠，Luminal，phenobarbitone.药理作用 苯巴比妥与GABAA受体复合物结合，增强GABA介导的抑制作用；延长氯离子通道开放时间，易化GABA的抑制作用；尚有钠离子通道的阻滞作用。可以抑制癫痫灶的发放。苯巴比妥生物利用度高，吸收缓慢，与食物同用不影响生物利用度。单次口服1020小时达峰浓度，1015小时后脑内达最高浓度。50%与血浆蛋白结合。50%70%在肝内氧化为羟基苯巴 比 妥，无 抗 癫 痫 活 性。清 除 慢，30%（11%55%）以原形从肾脏排出。半衰期长，成人为50160小时（平均96小时），儿童为3080 小 时。有 效 浓 度 为 2040g/ml（80200mol/L）。能通过胎盘进入胎儿体内。用途 苯巴比妥主要用于强直阵挛发作及部分性发作，对失神发作无效。亦可用于新生儿发作及预防热性惊厥。不良反应 剂量相关的不良反应 在有效浓度范围内可以有困倦，情绪变化，乏力，头晕，抑郁及行为和认知功能障碍。血浓度过高出现眼球震颤，构音障碍，头晕，恶心，呕吐及共济失调。特异性反应 皮疹出现于5%10%的病人，肝病少见。慢性不良反应 认知功能障碍，行为异常，注意力下降，影响维生素D及钙代谢可引起骨软化。对血液系统的影响，可发生巨幼红细胞贫血。影响结缔组织可以产生肌肉痛，凝肩，Dupuytren综合征（掌挛缩症），Peyromie 综 合 征（阴 茎 纤 维 化），Ledderhose综合征（足底纤维瘤），以及阳痿和性功能减退。致畸作用 致畸率比其它抗癫痫药小。可以出现头围小，出生体重低。药物间相互作用 与肝酶诱导剂及抑制剂均有相互作用。与苯妥英间的相互作用无规律。注意事项 苯巴比妥可以导致认知功能障碍，影响儿童学习，所以在儿童应慎用。因其具有明显的镇静作用及多种不良反应，在临床上正逐渐为其它抗癫痫药所代替。长期应用突然停用可出现戒断症状出现焦虑，失眠，震颤，甚至意识模糊及惊厥发作。用法及用量 成人口服常用量从3060mg/日（30mg，1日1次或2次），以后每周增加30mg/日，目标剂量为60180mg/日（30mg，1日2次至60mg，1日3次）。儿童维持量为26mg/kg/日。钠盐可溶于水，用于静脉注射治疗癫痫状 态，在 心 脏及 呼 吸监 测 情况 下用10mg/kg缓慢静脉注射（10分钟）。制剂及规格 苯巴比妥片剂，每片15mg及30mg。苯巴比妥钠注射液每支100mg（1ml）。返回 扑米酮 primidone 别名扑痫酮，麦苏林，mysoline,midone 药理作用 扑米酮与其代谢产物苯巴比妥均有抗癫痫活性。其作用机制与苯巴比妥相同。扑米酮口服吸收好，生物利用度高，与食物合用不影响吸收。口服平均达峰浓度时间34小时。血浆蛋白结合率低（20%）。在肝中代谢为苯巴比妥及苯乙基丙二酰酸，后者无抗癫痫活性，平均20%25%转化为苯巴比妥，大部分原型从肾脏排出。半衰期1025小时（平均12小时），与其它肝酶诱导剂合用时半衰期缩短。有效浓度为38g/ml（1540mol/L）。用途 扑米酮主要用于治疗强直阵挛发作及部分性发作。对肌阵挛发作有些效果。不良反应、注意事项 与苯巴比妥相同。对苯巴比妥过敏者禁用。用法与用量 成人7501000mg/日，儿童520mg/kg/日。制剂及规格 片剂，每片250mg。返回 苯妥英钠 sodium phenytoin 别名大仑丁，sodium diphenylhydantoin，dilantin，epanutin。药理作用 苯妥英钠可阻滞钠通道，减低钠离子的传导速度。因而增强神经元膜的稳定性，阻滞强直后电位，抑制神经元持续性高频发放。在动物实验中尚有增强GABA的抑制作用及阻滞钙通道，但这些机制在治疗血浓度范围内并不出现。苯妥英钠吸收好，与食物同用不影响吸收，生物利用度达85%90%。儿童吸收差。平均达峰浓度时间为48小时。75%95%与血浆蛋白结合。在肝内被羟化酶代谢，新生儿及老年人代谢慢，仅5%以原形从尿中排出。为肝酶诱导剂。半衰期840小时，一般为2024小时，新生儿半衰期长，儿童短。有效血浓度范围1020g/ml（4080mol/ml）呈非线性药代动力学。用途 苯妥英钠用于治疗强直阵挛发作，部分性发作及失张力发作。静脉注射可用于癫痫持续状态。不良反应 剂量相关的不良反应 困倦，乏力，注意力不集中，构音障碍，眼震，震颤，小脑前庭症状及脑病。特异性反应 5%10%发生皮疹。血管炎，骨髓抑制及其它免疫疾病均罕见。可逆性淋巴结病罕见。慢性不良反应 多系统受到损害。结缔组织病变包括面部粗糙，齿龈增生，肺纤维化及Dupuytren综合征。皮肤症状包括痤疮，多毛。可以有无症状性周围神经病，肌电图检查可以发现感觉或运动传导速度慢。内分泌方面苯妥英钠可以改变性激素及甲状腺激素与蛋白结合，但多无临床症状。因影响钙代谢而引起骨软化症状。叶酸代谢障碍引起叶酸缺乏，一般无症状。对大脑功能的影响主要表现在认知功能下降及行为异常。妊妇服用苯妥英钠可使新生儿出现凝血障碍及巨幼红细胞贫血。致畸作用 先天性芳烃氧化作用缺陷可能是导致苯妥英钠诱发胎儿畸形的原因。对于胎儿苯妥英综合征仍有不同看法，因其它