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药品生产验证指南 第一篇 总 则 第一章 验证的由来及意义 第一节 引言 世界上第一个药品生产质量管理规范(GMP)1962年在美国诞生。GMP的理论在此后6年多时间中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年世界卫生组织(WHO)GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时候起巳经从一国走向世界。 在以后的20多年内，许多国家的政府为了维护消费者的利益和提高本国药品在国际市场的竞争力，根据药品生产和质量管理的特殊要求以及本国的国情，分别制订或修订了自己的GMP．我国于1988年3月17日公布了《药品生产质量管理规范》(此后简称《规范》)，1992年发布了修订版。 国家药品监督管理局成立以后，从强化药品生产及质量管理出发，1999年6月公布了修订后的《药品生产质量管理规范》(1998年修订)。 在长期的实践过程中，人们对药品生产及质量保证手段的认识逐步深化，GMP的内容不断更新。如果对这类规范的各个版本作一历史的回顾，可以看出两个倾向：一是规范的标准“国际化”，即国家的规范向国际性规范的标准靠拢或由其取代；二是“规范”朝着“治本”的方向深化，验证概念的形成和发展则是GMP朝着“治本”方向深化的一项瞩目成就。 本章的目的是介绍验证的定义和概念，验证的由来，验证的范围及其意义，即它在药品生产和质量保证中的地位和作用。 第二节 验证的由来 同一切事物一样，GMP的理论和实践必然遵循“形成、发展和不断完善”的规则。 世界上第一个GMP于1962年诞生在先进的工业国——美国。众所周知，验证是美国FDA对污染输液所致触目惊心的药难事件调查后采取的重要举措。要理解验证的内涵并切实做好药品生产验证工作，对验证由来的历史作一简要的回顾是十分有益的。 ——20世纪50至60年代，污染的输液曾导致过各种败血症病例的发生． ——1970至1976年，爆发了一系列的败血症病例。1971年3月第一周内，美国7个州的8所医院发生丁150起败血症病例；一周后，败血症病例激增至350人；1971年3月27日止，总数达到405 个病例。污染菌为欧文氏菌(Erwimz spp) 或阴沟肠杆菌(Enter －obactercloacae)。 1972年，英国德旺波特(Devonport)医院污染的葡萄糖输液导致6起败血症死亡病例。 ——1976年据美国会计总局(General Accounting Office)的统计：1965年7月1日至1975年11月10日期间，从市场撤回LVP(Large Volume Paremteral，大容量注射剂)产品的事件超过600起，410名病人受到伤害，54人死亡；1972年至1986年的15年间，从市场撤回输液产品的事件高达700多起，其中1973年为225起。频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致FDA成立了特别工作组，对美国的输液生产厂着手进行全面的调查．考虑到输液污染的原因比较复杂，工作组除政府药品监管官员外，还特邀微生物专家及工程师参加。他们先从美国4个主要的输掖生产厂查起，之后将调查范围扩大到所有的输液厂及小容量注射剂生产厂。调查的内容涉及以下各个方面： ①水系统：包括水源，水的预处理，纯化水及注射用水的生产及分配系统水系统，灭菌冷却水系统； ②厂房及空调净化系统； ③灭菌柜的设计、结构及运行管理； ④产品的最终灭菌； ⑤氮气、压缩空气的生产、分配及使用; ⑥与产品质量相关的公用设备； ⑦仪表、仪器及实验室管理; ⑧注射剂生产作业及质量控制的全过程： 调查经历了几年时间。调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没做无菌检查或违反药事法规的条款将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问题．FDA从调查的事实清楚地看出，输掖产品的污染与各种因素有关，如厂房、空调净化系统、水系统、生产设备、工艺等，关健在工艺过程．例如，调查中FDA发现箱式灭菌柜设计不合理；安装在灭菌柜上部的压力表及温度显示仪并不能反映出灭苗柜不同部位被灭菌产品的实际温度；产品密封的完好性存在缺陷，以致已灭菌的产品在冷却阶段被再次污染，管理不善，已灭菌及待灭菌的产品发生了混淆，操作人员缺乏必要的培训等．FDA将这类问题归结为“过程失控”——企业在投入生产运行时，没有建立明确的控制生产全过程的运行标准，或是在实际生产运行中缺乏必要的监控，以致工艺运行状态出现了危及产品质量的偏差，而企业并没觉察，更谈不上及时采取必要的纠偏措施。FDA从败血症案例的调查分析中深切地体会到产品需要检验，然而检验并不能确保药品的质量。从质量管理是系统工程的观念出发，FDA当时认为有必要制订一个新的文件，以“通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态的监控，控制整个工艺过程，确保质量”为指导思想，强化生产 的全过程控制，进一步规范企业的生产及质量管理实践。这个文件即是1976年6月1日发布的“大容量注射剂GMP规程(草案)”，它首次将验证以文件的形式载人GMP史册。实践证明，验证使GMP的实施水平跃上丁一个新的台阶，因此专家认为该规程是GMP发展史上新的里程碑。 第三节 术语、 缩略语 由各个国家GMP发展的不平衡，验证涉及的专业领域较宽，制药、食品等不同领域的工程技术人员往往按照他们自己的经验来描述同一概念的事物，因此在一段时间内验证术语的使用出现过混乱。例如，一些人员讲灭菌设备的验证，它的本意是指灭菌设备性能的一般确认，尚没有涉及工艺条件，实际生产中采用的工艺条件通常以程序来描述，如115℃，35min，这样的程序必须在设备及工艺要求相结合的条件下方能验证。这种状况不利于同行之间的交流。为方便读者理解与验证相关的一些名词的含义，本章从WHOGMP 1992、美国cGMP及《制药工艺验证》等材料中收集了一些常见而又易混淆的名词，对它们的含义作简要的解释。 (1) Automated Quality Assurance Inspection Equipment(AQAI)／在线自动质量保证检查设备 如标签条形码系统、称量自动检查系统等。 (2)Bioburden／生物负荷 存在于原辅材料及其中间产物中的微生物(杂菌或标准中规定菌株)的类型及数量。对非无菌产品而言，如果菌检结果(杂菌或标准中规定菌株)没有超标，不必将生物负荷作污染论处。对无菌产品而言，生物负荷则以污染菌论处。生物负荷试验包括总菌落数(污染水平)及污染菌耐热性检查。 (3)Business Planning & Control System (BPCS)／业务计划及控制系统。 (4)Challenge test/挑战性试验 旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。如干热灭菌程序验证过程中，在被灭菌的玻璃瓶中人为地加入一定量的内毒素，按设定的程序灭菌，然后检查内毒素的残留量，以检查灭菌程序能否确实达到了设定的要求。又如，为了验证无菌过滤器的除菌能力，常以每平方厘米滤膜能否滤除107的缺陷假单孢菌的技术要求来进行菌液过滤试验。 (5)CIP／在线清洁 Cleaning in Place的译意，通常指系统或较大型的设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工作。 (6)Certification／合格证明 常指某一机器设备／设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计要求而准于交付使用的证明文件。 (7)Concurrent Validation／同步验证 指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。 (8)Design Qualification (DQ)／设计确认 通常指对项目设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备对生产工艺适用性的审查及对供应厂商的选定等。设计确认被认为是项目及验证的关键要素，因为设计的失误往往会造成项目的先天性缺陷。 (9)Edge－of－failure／不合格限 指工艺运行参数的特定控制限度，工艺运行时一旦超过这一控制限的后果是工艺失控，产品不合格。 (10)Good Engineering Practice (GEP)／工程设计规范。 (11)HVAC／空调净化系统 是Heating Ventilation and Air Conditioning的译意。洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。 (12)Installation Qualification (1Q)／安装确认 主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。 (13)Laboratory Information Management System (LIMS)／实验室信息管理系统。 (14)Material Requirements Planning (MRP)／物料需求计划系统。 (15)Operational Qualification (OQ)／运行确认 为证明设备或系统达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。 (16)Out－of－specification Results／检验不合格结果 指检验不符合注册标准或药典标准的结果。当检验中出现这一情况时，应按书面规程认真调查处理，不允许以反复抽样复检的简单形式放过实际存在的质量问题。 (17)Performance Qualification (PQ)／性能确认 为证明设备或系统达到设计性能的试验，就生产工艺而言也可以指模拟生产试验。 (18)Piping & Instrument Diagrams (P&IDS)／管线仪表图。 (19)Poly－alpha Olefin (PAO)／聚－α烯烃 一种用于高效过滤器检漏的新材料。 (20)Process Flow Diagrams (PFDS)／工艺流程图。 (21)Product Validation／产品验证 指在特定监控条件下的试生产。在试生产期间，为了在正式投入常规生产时能确有把握地控制生产工艺，往往需要抽取较多的样品，包括半成品及环境监控(必要时)的样品，并需对试生产获得的产品进行必要的稳定性考察试验。 (22)Process Validation／工艺验证 也可译作过程验证，常指与加工产品有关的工艺过程的验证。 (23)Prospective Validation／前验证 系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。 (24)Retrospective Validation／回顾性验证 指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。 (25)Revalidation／再验证 系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。 (26)Systems，Application and Products in Data Processing (SAP)／应用及产品数据处理系统 一种具有材料控制、产品成本核算及需求管理功能的计算机管理系统。 (27)SIP／在线灭菌 Sterilization in Place的译意，常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。冻干腔室用环氧乙烷灭菌也属在线灭菌。 (28)Turnover Packages／验证文件集 系指验证总计划、验证计划、验证方案草案及验证实施过程中收集的各种验证资料类文件的总称。 (29)Utility Flow Diagrams (UFDS)／公用介质流程图。 (30)User Requirement Specification (URS)／用户需求标准或用户技术要求。