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贫血、贫血、MDS（二）（二）全国血液细胞形态学学习班读片会全国血液细胞形态学学习班读片会 2 内容：大细胞性贫血内容：大细胞性贫血 巨幼细胞性贫血（巨幼细胞性贫血（MA）骨髓增生异常综合征（骨髓增生异常综合征（MDS）3 4 病例1 病历资料 患者男性，75岁。因全身乏力、食欲减退3月余，加重20天，伴面色发黄1周而就诊。查体中度贫血貌，睑结膜苍白，全身皮肤巩膜轻度黄染。5 化验检查 血常规 WBC 6.4109/L、HGB 68g/L、PLT 173109/L、NEU 86.5%、MCV 114fl，Ret 2.39%；尿常规：尿胆原8mg/dl、余正常，尿含铁血黄素试验阴性；ESR 16mm/h；血生化TBIL 72.4umol/L、DBIL 6.2umol/L、LDH 1665U/L 血清铁蛋白9.4ng/ml；凝血三项：D-Dimer 2.66ug/ml、余正常；糖水试验（-）、酸溶血（-）、Coombs（-）。6 7 8 9 10 诊断？11 病例2 病历资料 12 13 14 15 病例3 16 17 病例4 18 病例5 19 病例6 20 讨论 21 附：骨髓增生异常综合征的形态学骨髓增生异常综合征的形态学 进展及鉴别诊断进展及鉴别诊断 22 FAB分型标准 难治性贫血（RA），难治性贫血伴环形铁粒幼红细胞增多型（RARS），难治性贫血伴原始细胞过多型（RAEB），难治性贫血伴原始细胞过多转化型（RAEB T），慢性粒单核细胞性白血病（CMML）。23 WHO分型标准 难治性贫血，仅有红系病态造血（RA）伴环形铁粒幼红细胞增多（RARS）难治性血细胞减少症，有多个细胞系病态造血（RCMD）伴环形铁粒幼红细胞增多（RCMDS）难治性贫血伴原始细胞过多型（RAEB1 RAEB2）5q综合征 无法归类的(MDS-U)24 MDSMDS诊断及分型历史诊断及分型历史 诊断及分型的依据诊断及分型的依据 形态学形态学 染色体染色体 免疫学免疫学 分子生物学分子生物学 血细胞减少血细胞减少 输血输血 FABFAB标准标准(1982)(1982)+WHOWHO标准标准(2001)(2001)+维也纳标准维也纳标准(2007)(2007)+IPSSIPSS系统系统(1997)(1997)+WPSSWPSS系统系统(2005)(2005)+25 WHOWHO分型标准（形态学）分型标准（形态学）分型分型 血血 象象 骨髓象骨髓象 RARA 贫血贫血 仅有红系发育不仅有红系发育不良良 原始细胞无或少见原始细胞无或少见 原始细胞原始细胞 5 5%环状铁粒幼细环状铁粒幼细胞胞 1515%原始细胞原始细胞 1010%原始细胞无或少见原始细胞无或少见 原始细胞原始细胞 5 5%无无AuerAuer小体小体 无无AuerAuer小体小体 单核细胞单核细胞 1 110109 9/L/L 环型铁粒幼细胞环型铁粒幼细胞 1515%RCMDRCMD-RSRS 同同RCMDRCMD 环状铁粒幼细胞环状铁粒幼细胞1515%余同余同RCMDRCMD 27 分型分型 血象血象 骨髓象骨髓象 RAEB-1 血细胞减少血细胞减少 一系或多系发育不良一系或多系发育不良 原始细胞原始细胞5%原始细胞原始细胞5-9%单核细胞单核细胞1109/L 无无Auer小体小体 无无Auer小体小体 RAEB-2 血细胞减少血细胞减少 一系或多系发育不良一系或多系发育不良 原始细胞原始细胞5-19%原始细胞原始细胞10-19%单核细胞单核细胞1109/L Auer小体小体+/-Auer小体小体+/-28 分型分型 血象血象 骨髓象骨髓象 5q-综合征综合征 贫血贫血 巨核细胞数正常或增巨核细胞数正常或增 多多,核低分叶核低分叶 原始细胞原始细胞5%原始细胞原始细胞5%血小板数正常或增高血小板数正常或增高 无无Auer小体小体 单纯单纯del(5q)MDS-U 细胞减少细胞减少 粒系或巨核系一系粒系或巨核系一系 发育不良发育不良(不能分类不能分类)原始细胞无或少见原始细胞无或少见 原始细胞原始细胞5%无无Auer小体小体 无无Auer小体小体 29 临床表现 贫血：贫血：90%90%难治难治 常需输血维持常需输血维持 出血：出血：50%50%以上以上 多为皮肤粘膜出血；少数深部出血多为皮肤粘膜出血；少数深部出血 感染：感染：50%50%以上以上 呼吸道多见呼吸道多见 浸润：浸润：少数少数RAEB1RAEB1或或RAEB2RAEB2可见骨痛或肝脾肿大可见骨痛或肝脾肿大 30 FABFAB分型分型(1982)(1982)WHO分型(2001)WHOWHO分型分型(2008)(2008)RA RA RCMD RCUD*:RA RN RT RCMD RAS RAS RCMD-RS RAS RCMD-RS RAEB RAEB-RAEB-RAEB-1#RAEB-2 RAEB-t MDS-u MDS-u#CMML 5q-5q-MDSMDS分型进展分型进展 31 1、如骨髓原始细胞比例小于5%，但血液中有2%-4%，则诊断为RAEB1;2、如骨髓原始细胞比例小于5%，但血液中有1%，则诊断MDS-U;3、Auer小体的病例，原始细胞在血液中小于5%，在骨髓中小于10%，则被定为RAEB2。32 一、A 必要标准 A1+A2 （二个条件必须同时具备，缺一不可）（二个条件必须同时具备，缺一不可）A1 持续（6月）一系或多系血细胞减少：Hb110g/L；ANC1.5109/L；BPC15%B2 原始细胞：骨髓涂片中达5-19%B3 典型染色体异常:5q-、20q-、-7、+8、others（常规核型分析或FISH）三、C 辅助标准（高度疑似MDS）（A1+A2）-B1/B2/B3+C1/C2/C3（用于符合必要标准，但未达到确定标准，但（用于符合必要标准，但未达到确定标准，但临床呈典型临床呈典型MDS表现者，如输血依赖的大细胞贫血）。表现者，如输血依赖的大细胞贫血）。随访过程中，如无血细胞发育异常或原始细胞增高，随访过程中，如无血细胞发育异常或原始细胞增高，MDS诊断不成立诊断不成立 1 流式细胞术显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系或/和髓系存在单克隆细胞群 2 单克隆细胞群存在明确的分子学标志：HUMARA分析，基因芯片谱型或点突变（如RAS突变）3 骨髓或/和循环中祖细胞的CFU集落（集簇）形成显著和持久减少 33 How to Deal with UncertaintyHow to Deal with Uncertainty 1 1 定义定义 持续（6个月）一系或多系血细胞减少：Hb110g/L，中性粒细胞1.5109/L，PLT100109/L 排除MDS（见2，3部分）排除其他已知的导致血细胞减少的原因（见2，3部分）。2 2 建立建立ICUSICUS诊断的初步检查诊断的初步检查 详细询问病史（毒物、药物及致突变剂等）全面临床检查，包括脾X线及超声检查）白细胞分类及生化全套 骨髓病理学和免疫组化检查 34 骨髓涂片（包括铁染色）流式细胞术检测 染色体FISH检测 分子生物学分析（条件许可者进行），如中性粒细胞减少者行T细胞受体重排测定 排除病毒感染（HCV,HIV,CMV,EBV）3 3 推荐随诊项目推荐随诊项目 每1-6个月进行血细胞计数和白细胞分类、生化检查 随访中疑似者MDS表现显著时，再进行骨髓检查 注：包括5p31,CEP7,7q31,CEP8,20q,CEPY,p53 35 维也纳标准维也纳标准 严谨、动态、开放，对未达到确诊MDS的疑似病例和ICUS，不必勉强诊断，随访后再测评。诊断指标分为必要条件、确定条件、辅助条件，将MDS诊断分为了确定MDS和疑似MDS。发育异常(形态学病态造血)是诊断MDS基础，为确诊标准之一。但已不是诊断MDS的前提条件。诊断MDS病理活检是必须的，是对骨髓涂片检查不足之处必备的弥补。36 形态学特征形态学特征 血象血象 大、小、正细胞性贫血，可见异常红细胞大、小、正细胞性贫血，可见异常红细胞 白细胞多减少，可见幼稚粒细胞、异常粒细胞、白细胞多减少，可见幼稚粒细胞、异常粒细胞、单核细胞增多。单核细胞增多。血小板多减少，可见异常血小板血小板多减少，可见异常血小板 骨髓骨髓 病态造血：数量和形态异常；病态造血：数量和形态异常；ALIPALIP；纤维化；纤维化 无效造血：功能异常（组化：无效造血：功能异常（组化：NALPNALP、PASPAS、铁、铁）37 注意问题（一）注意问题（一）原始细胞原始细胞和和发育异常发育异常的形态学表现是诊断的形态学表现是诊断MDSMDS的核心问题，原始细胞的的核心问题，原始细胞的定义定义及原始细及原始细胞的胞的标准标准必须明确：必须明确：原始细胞标准：原始细胞原始细胞标准：原始细胞I I型型+原始细胞原始细胞IIII型型/原始单核原始单核+幼稚单核幼稚单核 原始细胞的原始细胞的定义定义 38 原粒原粒I型型：核圆形核圆形 平坦，染平坦，染 色质疏松色质疏松 核仁明显核仁明显 胞浆中无胞浆中无 颗粒颗粒.39 原粒原粒II型型：在在I型基础型基础上胞浆有上胞浆有少数细小少数细小颗粒，但颗粒，但无无Golgi区区 40 早幼粒细胞早幼粒细胞：核有偏位，核有偏位，Golgi区发育，区发育，（核附近有（核附近有 淡染区），淡染区），染色质聚集，染色质聚集，颗粒增多颗粒增多 41 注意问题（二）注意问题（二）发育异常的形态学改变发育异常的形态学改变是诊断是诊断MDSMDS的首要证的首要证据据 ;但有发育异常的形态学改变的但有发育异常的形态学改变的不都不都是是MDS.MDS.MDSMDS的的WHOWHO分型对确定某系是否发育异常规分型对确定某系是否发育异常规定了最低形态学定量标准定了最低形态学定量标准 42 红系红系：计数：计数100100个有核红细胞个有核红细胞,巨幼样变、核出巨幼样变、核出芽、多核细胞和核碎裂细胞芽、多核细胞和核碎裂细胞0.10;0.10;粒系粒系:计数计数100100个中性粒细胞个中性粒细胞,胞浆内无颗粒或少胞浆内无颗粒或少颗粒、假颗粒、假PelgerPelger-H Hetet异常和高分叶核细胞异常和高分叶核细胞0.100.10；巨核系巨核系：计数至少：计数至少2525个巨核细胞，个巨核细胞，0.100.10的细的细胞为小巨核细胞胞为小巨核细胞,同时结合巨核细胞细胞化学染色同时结合巨核细胞细胞化学染色检查结果。检查结果。43 注意问题（三）注意问题（三）鉴别诊断鉴别诊断:1.MDS1.MDS与巨幼贫与巨幼贫 2.Hypo2.Hypo-MDSMDS与与CAACAA 仍是两个棘手问题仍是两个棘手问题.44（一）红系病态造血（一）红系病态造血 骨骨 髓髓 ：幼红细胞巨幼样变，多核，核碎裂，核形异常幼红细胞巨幼样变，多核，核碎裂，核形异常（核出芽，花瓣核等），胞浆着色不匀，有不（核出芽，花瓣核等），胞浆着色不匀，有不规则缺染区，嗜碱点彩，巨大幼红细胞，巨大规则缺染区，嗜碱点彩，巨大幼红细胞，巨大红细胞，异常核分裂相。红细胞，异常核分裂相。血血 液液 ：大（椭圆）红细胞增多，可见有核红细胞大（椭圆）红细胞增多，可见有核红细胞 45 巨幼样变巨幼样变 胞体大胞体大 胞浆丰富胞浆丰富 胞浆着色不匀胞浆着色不匀 有不规则缺染有不规则缺染区区 染色质不疏松染色质不疏松 46 核间桥（细胞内）核间桥（细胞内）47 48 核间桥（细胞外）核间桥（细胞外）49 50 核出芽 51 不对称双核 52 三核幼红三核幼红 53 四核幼红四核幼红 54 多核幼红、点彩多核幼红、点彩 55 不对称核分裂象不对称核分裂象 56 核碎裂核碎裂 57 花瓣核花瓣核 58 幼红细胞多伪足幼红细胞多伪足 59 核畸形 60 巨大成熟红细胞 61 巨大红细胞（椭圆形）巨大红细胞（椭圆形）62 巨大成熟红细胞 63（二）粒系病态造血（二）粒系病态造血 骨髓：骨髓：核异常：核异常：P P-H H畸形，核分畸形，核分叶过多，核叶形状异常叶过多，核叶形