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实体癌化疗基本知识 梅蔚德 1.合理化疗的基本原理和要点 1.1 化学治疗的基本原理 1.1.1 化疗作用点 1.1.2 细胞周期与化疗药物 1.1.2.1 1.1.2.2 1.1.2.3 1.1.3癌的增殖 1.1.4肿瘤的生长比例和化疗 1.1.4.1 1.1.4.2 1.1.5细胞毒药物对肿瘤的杀灭 1.1.5.1对数杀灭 1.1.5.2 剂量密度 1.1.5.3 生长比例改变 1.21.2化学治疗无效或复发的有关问化学治疗无效或复发的有关问题题 1.2.1 “个体化问题个体化问题”1.2.1.1 ERCCERCC-1(1(核苷酸切除修复交叉互补核苷酸切除修复交叉互补 组组-1),1),主要在核内，低表达则伴随基因不主要在核内，低表达则伴随基因不 稳定，产生恶性表型。稳定，产生恶性表型。5151例例NSCLCNSCLC手术标本手术标本 50 （低）35.5 94.6 50 （高）生存期（周）ERCC1表达 P=0.01 ERCC1ERCC1高水平，铂相对耐药，低水平者铂相高水平，铂相对耐药，低水平者铂相对敏感。这对新辅助治疗可能较为重要，对敏感。这对新辅助治疗可能较为重要，3333例铂类新辅助治疗结果例铂类新辅助治疗结果 ERCC1水平 RR MST 阳性 31.3%36月 阴性 58.8%54月 上述对宫颈癌，卵巢癌亦适用 1.2.1.2 RRM11.2.1.2 RRM1为核糖核苷酸还原酶亚为核糖核苷酸还原酶亚单位单位M1M1，主要在核内，功能为将核，主要在核内，功能为将核苷酸还原为脱氧核苷酸，在苷酸还原为脱氧核苷酸，在NSCLCNSCLC治治疗中，高水平对健择及铂耐药。疗中，高水平对健择及铂耐药。1.2.1.3 T S 1.2.1.3 T S 为胸甘酸合酶，核及胞为胸甘酸合酶，核及胞浆内均有，高水平时对浆内均有，高水平时对5 5-FUFU及培美及培美曲塞耐药曲塞耐药 1.2.1.4 BRCA11.2.1.4 BRCA1（乳癌（乳癌-1 1基因），为基因），为乳癌，卵巢癌易感基因，涉及乳癌，卵巢癌易感基因，涉及DNADNA损伤修复，低水平者（损伤修复，低水平者（0.610.61）生存期长于高水平者（生存期长于高水平者（2.452.45）p=0.01,p=0.01,对铂敏感。突变的对铂敏感。突变的BRCA1BRCA1（编码编码第第18151815个氨基酸的密码子中个氨基酸的密码子中G G突变为突变为A A）对紫杉醇敏感。）对紫杉醇敏感。1.2.2 1.2.2 耐药及其解决方法耐药及其解决方法 1.2.2.1 1.2.2.1 细胞动力学因素（生长比例小）可采细胞动力学因素（生长比例小）可采取取 手术手术/放疗放疗 降低肿瘤体积降低肿瘤体积 应用可杀休止期细胞的药物应用可杀休止期细胞的药物 用药安排中应防止对某时相的忽略用药安排中应防止对某时相的忽略 促成时相同步化促成时相同步化 1.2.2.2 1.2.2.2 生物化学因素生物化学因素 包括影响药物吸收，药物激活障碍，药物包括影响药物吸收，药物激活障碍，药物进靶细胞少而排除多，损伤进靶细胞少而排除多，损伤DNADNA的快速复的快速复原，诱导癌凋亡受阻，原，诱导癌凋亡受阻，MDRMDR蛋白出现等，蛋白出现等，其中，相当一部分与基因突变有关，（如其中，相当一部分与基因突变有关，（如p53p53，HERHER-2 2，K K-rasras等）等）对策：对策：联合化疗，联合化疗，G G-CSFCSF支持下或造血干细支持下或造血干细胞移植条件下大剂量化疗，钙通道阻滞剂，胞移植条件下大剂量化疗，钙通道阻滞剂，抗心律失常药，环孢菌素抗心律失常药，环孢菌素D,D,在某种情况下在某种情况下化疗与靶向治疗同用，如化疗与靶向治疗同用，如CetuximabCetuximab可逆转可逆转CPTCPT-11 11对大肠癌的耐药性。对大肠癌的耐药性。1.2.2.3 1.2.2.3 癌干细胞癌干细胞 1.2.2.3.1 致癌干细胞在癌瘤中的重要性致癌干细胞在癌瘤中的重要性 to share characterists with healthy stem cells(self renew,multilineage differentiation,and maintained proliferationactivation of survival responses,promotion of vessel formation,enhanced motility)Recapitulate tumorigenesis when xenotransptanted To contribute to therapeutic resistance,so eradication of the stem-cell compartment of a tumor may be essential to achieve stable,long-lasting remission,and even cure of cancer From CraigT.Jordan et al 1.2.2.3.2 1.2.2.3.2 近代研究证实致癌干细胞近代研究证实致癌干细胞(肿瘤起始细肿瘤起始细胞胞)的存在的存在 The identification of tumorThe identification of tumorinitiating cellsinitiating cells Hemotopoietic system 血液系统：血液系统：CD34-CD38+Lapiodot T et al:(Genes Dev.2003 Dec 15;17C24 3029-35)To identify an human AML-initiating cell(AIC)by transplatation into SCID mice,these cells homed to BM,resulting a pattern of dissemination,and leukaemic cell morphology similar to that seen in original patient AIC in the blood of AML patients was one engraftment unit in 250,000 cells 1.2.2.3.3 1.2.2.3.3 乳癌乳癌“干细胞干细胞”(From Muhammad AI(From Muhammad AI-Hajj,Proc Natl Aca 5c;USA Hajj,Proc Natl Aca 5c;USA 20032003:100:3983:100:3983-88)88)CD44CD44+CD24CD24-/low/low LineageLineage-1.2.2.3.4 1.2.2.3.4 脑肿瘤脑肿瘤“干细胞干细胞 ”CD133+(prominin 1)CD133+(prominin 1)1.2.2.3.5 1.2.2.3.5 结肠癌结肠癌“干细胞干细胞”CD133CD133+1.2.2.3.6 1.2.2.3.6 胰腺癌胰腺癌“干细胞干细胞 ”CD44,CD24,CD44,CD24,and epithelialand epithelial-specific antigen(ESA)specific antigen(ESA)均阳性。均阳性。1.2.2.3.7 1.2.2.3.7 进一步的明确干细胞可以由此研究出针对其进一步的明确干细胞可以由此研究出针对其 特性的杀灭药特性的杀灭药 2 2 化疗指征及方案化疗指征及方案 2.1 2.1 由循证医学决定由循证医学决定(NCCN)(NCCN)，目的在于尽可，目的在于尽可能保证能保证“量体裁衣量体裁衣”,既不治疗过度又不治既不治疗过度又不治疗不足，其依据主要为：疗不足，其依据主要为：2.1.1 关于关于NCCN(国立综合癌症网国立综合癌症网)（1 1）a nota not-forfor-profit alliance of 21 of the profit alliance of 21 of the worldworlds leading cancer centerss leading cancer centers为为2121个世界首个世界首要癌症中心的非盈利性联盟组织要癌症中心的非盈利性联盟组织 （2 2）The leadership and expertise of clinical The leadership and expertise of clinical professionals at NCCN Member Institutions professionals at NCCN Member Institutions 临床专家组成的委员会临床专家组成的委员会 （3 3）The primary goal of all NCCN initiatives The primary goal of all NCCN initiatives is:improving the quality,effectiveness,and is:improving the quality,effectiveness,and efficiency of oncology practice so patients efficiency of oncology practice so patients can live better lives can live better lives 主要任务：不断改进患主要任务：不断改进患者生活质量，治疗效果及效率者生活质量，治疗效果及效率-改善生存改善生存 （4）The development of NCCN information is based upon the independent evaluation of available scientific evidence integrated with the expert judgment of leading clinicians.由首由首要的临床专家们对提供的科学证据进行独立要的临床专家们对提供的科学证据进行独立评估并结合专业判断，据此每年改进评估并结合专业判断，据此每年改进NCCN“指南指南”2.1.2 Clinical Trials 指南内容根据指南内容根据-临临床试验结果床试验结果 （1）The NCCN believes that the best management for any cancer.Patient is in a clinical trial.Participation in clinical trials is especially encouraged.（2）All recommendations are Category 2A unless otherwise specified（3）NCCN Categories of Evidence and Consensus:NCCN 临床证据及评判意见一致性的临床证据及评判意见一致性的分类分类 如下表如下表 Category of Evidence and Consensus 临床证据及小组评临床证据及小组评判分类判分类 Quality of Evidence 证据的可靠性证据的可靠性 Level of Consensus 评价的一致性评价的一致性 1 High:high-powered randomized clinical trials or meta-analyses Uniform:near unanimous positive support with some possible neutral positions 2A Lower:Lower level evidence is interpreted broadly,and runs the gamu