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药品生产与GMP知识 主讲人：刘明月 第一部分 GMP概述 在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则；是一套保证药品质量的、系统的、科学的全面质量管理制度；不仅通过检验证明达到质量要求，而且通过全面管理和严密监控获得预期质量。可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP 概述 GMP是英文名Good Manufacturing Practice for Drugs的缩写；直译：“优良的药品生产实践”；我国，“药品生产质量管理规范”现行版本：98修订版 规范的编制依据：“中华人民共和国药品管理法”一、GMP简史 GMP起源与国外，它是由重大的药物灾难 作为催生剂而诞生的。磺胺酏剂事件 1935年磺酰胺（前体物）红色百浪多息；1937年USA药剂师-磺胺酏剂-300人急 性肾功能衰竭，107人死亡。（二甘醇 -草酸），美国38年修改了联邦食品 药品化妆品法。“反应停”事件 20世纪最大的药物灾难 20世纪50年代后期，德国药厂 镇静药 出售后6年间28个国家，畸形胎儿12000余 例（其中西欧6000-8000例，日本约1000例）另外多发性神经炎1300例。原因：1、未经过严格的临床前药理实验；2、药厂隐瞒了不良反应报告；1962年，美国国会对食品、药品和化妆品 法进行了重大修改；提出三方面的要求：1 要求制药企业不仅要证明药品是有效的，而 且要证明药品是安全的。2 要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应。3 要求制药企业实施药品生产质量管理规范。1963年，美国颁布了世界上第一部GMP。二、GMP三大目标要素 1、将人为的差错控制在最低的限度 在管理方面 质量管理部门与生产管理部门独立分设，相互监督；制定各部门职责；各生产工序严格 复核；标明状态标志；规范记录并保管好记录；人员配备、培训教育和人员管理。在装备方面 各工作间要保持宽敞,消除妨碍生产的障 碍;不同品种操作必须有一定的间距,严格分开.2、防止对药品的污染和降低质量 在管理方面 操作间清扫和设备清洗的标准制定与实施；对人 员进行严格的卫生教育；操作人员定期体检；限制非 生产人员进入工作间等。在装备方面 防止粉尘的污染；操作间的结构及天花板、地面、墙壁等要求；对直接接触药品的设备、工具、容器等 的材质要求；对洁净区进行尘埃粒子、浮游菌、沉降 菌的检查，定期灭菌等。3、保证高质量产品的质量管理体系 在管理方面 质量管理部门独立行使质量管理职责；计 量器具的定期校验；有计划的合理的质量控制；批档案的建立及保存；留样观察；收集药品投 诉信息，随时完善生产管理和质量管理等。在装备方面 采用先进设备及合理的工艺布局；为保证 质量管理实施，配备必要的实验、检验设备等。三、GMP的基本原则 药品生产企业必须有足够的、资历合格的、与生产的药品相适应的技术人员承担药品生 产和质量管理，并清楚地了解自己的职责。操作者应进行培训，以便正确地按照规程 操作。应保证产品采用批准的质量标准进行生产 和控制。GMP的基本原则 应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来代替批生产指令。所有生产加工应按批准的工艺规程进行。确保生产厂房、环境、生产设备、卫生 符合要求。符合规定要求的物料、包装容器和标签。合适的贮存和运输设备。GMP的基本原则 全生产过程严密的有效的控制和管理。应对生产加工的关键步骤和加工产生的 重要变化进行验证。合格的质量检验人员、设备和实验室。生产中采用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是按规定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查。GMP的基本原则 采用适当的方式保存生产记录及销售 记录，根据这些记录可追溯各批的全 部历史。对产品的贮存和销售中影响质量的危 险应降至最低限度。建立由销售和供应渠道收回任何一批 产品的有效系统。GMP的基本原则 了解市售产品的用户意见，调查质量 问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的试验以证明是否可以达到预期的结果。第二部分 GMP内容 98修订版共14章88条 第1章 总则 （2条）第1条 规范的编制依据：药品管理法 总 则 第2条 规范的性质和适用范围 1、规范的性质:规范是药品生产和质量管理的基本准则。它体现了对药品生产全过程的控制要求。对于生产企业,规范的要求是强制性的。规范基本控制要求 基本控制要求 影响质量的因素 检验、监控 经过验证的 可靠的 合适的 训练有素的 合格的 生产人员、管理人员 生产方法 完善的 原料、包装材料 厂房、设施、设备 售后服务 规范（GMP）总 则 3、规范的适用范围 药品制剂生产的全过程 各种药品制剂生产，从原辅材料入库到成 品销售的全过程，都应遵照规范的要求。原料药生产中影响成品质量的关键工序 一般指原料药粗品的精制、干燥和包装工序。第2章 机构与人员 本章共5条 主要对负责药品生产和质量管理的人员提出要求。第3条 生产企业应建立的机构和配备的人员 应建立与药品生产、质量管理相适应的职责明确的管理机构。并配备一定数量的与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。机构与人员 第4条 主管生产和质量的负责人 第5条 生产和质量部门的负责人 第6条 生产操作和质量检验人员 第7条 规范的培训和考核 第3章 厂房与设施 本章共23条 说明厂房与设施作为硬件在药品生产中的重要性，厂房是药品生产的根本条件。第8条 总体布置 第9条 平面布局 第10条 防止昆虫等进入厂房 第11条 厂房内表面的设计和施工 第12条 生产区、储存区的面积和空间 厂房与设施 第13条 洁净室（区）设施的设计和安装 第14条 洁净室（区）的照明 第15条 洁净室（区）的空气净化 第16条 洁净室（区）的压差 第17条 洁净室（区）的温度和相对湿度 第18条 洁净室（区）的水池和地漏 第19条 洁净室（区）人员和物料的出入 厂房与设施中的术语 洁净室：空气悬浮粒子浓度受控的房间。洁净度：按单位容积空气中某种粒子的数量来 区分的洁净程度。净 化：为了得到必要的洁净度而去除污染物 质的过程。洁净工作区：指洁净室内离地面0.8-1.5m高度 的区域。初阻力：空气过滤器未积存粒子等污染物时的 气流阻力。终阻力：空气过滤器未积存粒子等污染物时的 气流阻力。厂房与设施中的术语 静 态 测试:洁净室净化空调系统处于正常运行状态,工艺设备已安装,室内没有生产人员的 情况下进行的测试.动 态 测试:指洁净室已处于正常生产状态下的测试.粗效过滤器:过滤5粒子为主的空气过滤器;中效过滤器:对1-5粒子具有中等程度捕集 高效过滤器:0.3粒子的捕集效率99.97%及气流阻力245的空气过滤器 药品生产洁净室（区）的空气洁净度等级 洁净度级别 尘埃最大允许数（个/m3）微生物最大允许数 05m 5m 浮游菌（个/m3）沉降菌（个/皿）100级 3 500 0 5 1 10 000级 350 000 2000 100 3 100000级 3500 000 20000 500 10 300000级 10500 000 60000 15 厂房与设施 第20条 青霉素、-内酰胺类药品的厂房、设备和空气净化系统 第21条 避孕药、激素、抗肿瘤药和放射性 药品的厂房、设备和空气净化系统 第22条 生物制品的厂房、设备和空气净化 系统 第23条 中药材生产的厂房和设施 厂房与设施 第24条 厂房的防尘和捕尘 第25条 干燥用空气、压缩空气和惰性气体净化 第26条 仓储区的储存条件和取样室 第27条 称量室和备料室 第28条 质量管理部门 第29条 仪器、仪表室 第30条 实验动物房 第4章 设 备 共7条。对药品生产和检验的设备、仪器、仪表、量器、衡器等都有明确的规定。第31条 设备的设计、选型和安装 第32条 直接接触药品的设备 第33条 连接设备的管道 设 备 第34条 纯化水、注射用水的制备、储存 和分配 第35条 生产和检验的仪器仪表和量具 第36条 设备的标志，设备的维修、保养 和验证 第37条 设备管理记录 第5章 物 料 共10条 强调避免混淆，保证生产中所用物料都 要经过检验，符合质量标准的方可使用。进出库均要 有记录可查。第38条 物料管理制度 第39条 物料的质量标准和检验报告 第40条 中药材 第41条 物料的采购和入库 物 料 第42条 物料的存放管理 第43条 有特殊要求物料的存放管理 第44条 特殊药品、菌毒种、危险品的 存放管理 第45条 物了的储存期限 第46条 标签、使用说明书的印刷 第47条 标签、使用说明书的保管和领用 第6章 卫 生 本章共9条 涉及环境卫生、工艺卫生、个人卫生。强化卫生管理。第48条 卫生管理制度 第49条 清洁规程 第50条 生产区的非生产物品和废弃物 第51条 更衣室、浴室和厕所 卫 生 第52条 工作服及其洗涤 第53条 洁净室（区）的人员控制 第54条 洁净室（区）人员的要求 第55条 洁净室（区）的消毒 第56条 生产人员的健康档案 第7章 验 证 本章共4条 对验证的范围、内容，验证的程序及验证文件的管理做了明确的规定。第57条 验证的主要步骤 第58条 验证对象和再验证 第59条 验证工作程序 第60条 验证文件 验证内容 药品生产过程药品生产过程 空气净化系统 工艺用水系统 生产工艺及其变更 设备清洗 主要原辅材料变更 无菌药品生产过程的无菌药品生产过程的 验证内容还应增加验证内容还应增加 灭菌设备 药液滤过及 灌封（分装）系统 验证用术语 验证:证明任何程序、生产程序、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文 件证明的一系列活动。F0值：湿热灭菌过程赋予产品121下的等效 灭菌时间。起泡点实验：测定微孔滤膜孔径的方法之一 空调净化系统：HAVC 在线清洗：SIP 安装确认IQ；运行确认OQ；性能确认PQ；第8章 文 件 本章共5条 作为规范中软件建设的重要环节，制订文件管理制度，实施有效管理。第61条 主要管理制度和记录 第62条 生产管理的主要文件 第63条 质量管理的主要文件 第64条 文件管理制度 第65条 文件编制要求 第9章 生产管理 本章共8条 是规范的重要组成部分，强调了工 艺规程、生产记录的严肃性，并对其执行提出了要求。第66条 更改文件程序 生产工艺规程、岗位操作法、SOP 第67条 物料平衡 第68条 批生产记录 第69条 生产批号 生产管理中的术语 物料：原料、辅料、包装材料等。物料平衡：产品或物料的理论产量 或理论用 量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑 允许的正常偏差。批：在规定限度内具有同一性质和质量，并在 同一生产周期中生产出来的一定数量的药品。（无菌药品、非无菌药品、原料药）批号：由于识别“批”的一组数字或字母加数字，用以追溯和审查该批药品。生产管理中的术语 批档案：一个批次的待包装品或成品的所有记录。批档案能提供该批产品的生产历史以及与质量相 关的所有情况。文件：一切涉及药品生产、管理的书面标准或实 施结果的正式记录。工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原 料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注 意事项，包括生产过程中控制的一个或一组文件。生产管理 第70条 防止生产中药品污染和混淆的措施 第71条 工艺用水 第72条 批包装记录内容 第73条 清场工作 生产过程技术管理的重要环节是：工艺技 术管理、批号管理、包装管理、生产记录管理、不合格品管理、物料平衡检查和清场管理。生产管理中的术语 工艺用水：药品生产过程中使用的水，包括饮 用水、纯化水、注射用水。纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透或其 他适宜方法制得供药用的水，不含任何附加剂。状态标志：指明原辅材料、产品、容器或设备 之状态的标志。理论产量：在生产加工或包装药品的任一阶段 中，根据所用原材料的量不考虑任何损失或误 差情况下应能获得的产量。第10章 质量管理 本章共3条 重点对质量管理部门的主要任务和权限作