药理第讲-镇痛药.ppt

锐痛或快痛锐痛或快痛 钝痛或慢痛钝痛或慢痛 定定位位 清楚，尖锐、战伤、清楚，尖锐、战伤、心梗、严重创伤、烧心梗、严重创伤、烧伤、晚期癌症伤、晚期癌症 不明确，牙痛、头痛、不明确，牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关神经痛、肌肉痛、关节痛、腹痛、痛经、节痛、腹痛、痛经、感染性炎症感染性炎症 疼痛的分类疼痛的分类 情绪反应情绪反应 痛苦；焦虑、紧张、恐惧；痛苦；焦虑、紧张、恐惧；生理功能紊乱（心血管、呼吸、睡眠等）、生理功能紊乱（心血管、呼吸、睡眠等）、休克等表现。休克等表现。缓解疼痛药物分类缓解疼痛药物分类 1.1.镇痛药镇痛药(成瘾性镇痛药成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药):):2.2.解热痛抗炎药解热痛抗炎药:3.3.麻醉药麻醉药 作用于作用于CNS,CNS,选择性抑制或消除痛觉选择性抑制或消除痛觉.减轻由疼痛引起的减轻由疼痛引起的紧张、焦虑等情绪紧张、焦虑等情绪,不影响意识不影响意识.镇痛作用强大镇痛作用强大,反复反复应用易成瘾应用易成瘾.代表药：代表药：吗啡吗啡 抑制体内前列腺素的生物合成抑制体内前列腺素的生物合成 ，镇痛作用较弱，同时兼，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗炎作用。用于各种钝痛有解热、抗炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性。无成瘾性。镇痛药镇痛药(analgesics)镇痛药的研究和发展镇痛药的研究和发展 公元前公元前4000年年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻古巴比伦人使用阿片治疗腹泻 1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡年：德国的药师从阿片中提取出吗啡 1817年：从阿片中纯化出那可丁年：从阿片中纯化出那可丁 1832年：从阿片中纯化出可待因年：从阿片中纯化出可待因 1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用 1848年：从阿片中纯化出罂粟碱年：从阿片中纯化出罂粟碱 1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药 1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状 1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点 1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体年：四位科学家同时证明有吗啡的受体 1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽脑啡肽内啡肽 1993年，成功克隆了年，成功克隆了 受体受体 镇痛药的分类镇痛药的分类 阿片生物碱类阿片生物碱类：吗啡吗啡、可待因、可待因 人工合成镇痛药：人工合成镇痛药：哌替定哌替定、安那度、芬太、安那度、芬太尼、美沙酮、镇痛新、曲马朵等尼、美沙酮、镇痛新、曲马朵等 其他类镇痛药：其他类镇痛药：布桂嗪、罗通定等布桂嗪、罗通定等 第一节第一节 阿片生物碱类药阿片生物碱类药 吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表 来源及构效关系：来源及构效关系：菲类：菲类：吗啡，可待因镇痛作用吗啡，可待因镇痛作用 异喹啉类：罂粟碱平滑肌松弛作用异喹啉类：罂粟碱平滑肌松弛作用 阿片类生物碱阿片类生物碱 是罂粟科植物罂粟未成是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥熟蒴果浆汁的干燥 物，含有物，含有吗啡，可待因吗啡，可待因等等20余种生物碱。余种生物碱。阿片类生物碱阿片类生物碱 阿片为罂粟科罂粟未成阿片为罂粟科罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，熟蒴果浆汁的干燥物，早在公元早在公元1616世纪已被广世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泛用于镇痛、止咳、止泻、镇静、催眠泻、镇静、催眠 罂罂 粟粟 罂粟未成熟蒴果罂粟未成熟蒴果，割，割伤果皮渗出浆汁的干燥伤果皮渗出浆汁的干燥物。物。生阿片：生阿片：浆汁经空气氧浆汁经空气氧化成棕褐色或黑色的膏化成棕褐色或黑色的膏状物状物 熟阿片：熟阿片：生阿片经加热生阿片经加热煎制成棕色粘稠液体煎制成棕色粘稠液体（烟膏）（烟膏）阿片阿片（鸦片（鸦片）罂罂 粟粟 壳壳 从阿片中提炼，从阿片中提炼，味苦、微细的味苦、微细的 白色针状结晶白色针状结晶 粉末粉末 吗啡制剂吗啡制剂：片剂，注射剂片剂，注射剂 吗啡吗啡 阿片受体及阿片肽阿片受体及阿片肽（一）阿片受体（一）阿片受体 阿片受体可分为几种亚阿片受体可分为几种亚型，如：型，如：、等受体，其中中枢神等受体，其中中枢神经系统内有经系统内有:（1和和2）（1和和2）(1、2和和3)阿片受体分布及效应阿片受体分布及效应 边缘系统以及蓝斑核阿片受体边缘系统以及蓝斑核阿片受体，与与情绪及精神情绪及精神活动活动有关有关。密度最高密度最高 脊髓胶质区脊髓胶质区、丘脑内侧丘脑内侧、脑室及导水管周围灰脑室及导水管周围灰质阿片受体质阿片受体 ，与与疼痛疼痛刺激的传入刺激的传入、痛觉的整痛觉的整合及感受有关合及感受有关，密度较高部位密度较高部位 中脑盖前核阿片受体中脑盖前核阿片受体 与与缩瞳缩瞳有关有关。延脑孤束核阿片受体与延脑孤束核阿片受体与呼吸及咳嗽呼吸及咳嗽 、中枢交中枢交感张力降低感张力降低有关有关。脑干极后区脑干极后区、孤束核孤束核、迷走神经背核等部位的迷走神经背核等部位的阿片受体与阿片受体与胃肠活动胃肠活动有关有关。内源性阿片样活性物质内源性阿片样活性物质 内源性阿片样肽或内阿片肽：内源性阿片样肽或内阿片肽：脑啡肽：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽脑啡肽：甲硫氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽 内啡肽和强啡肽。内啡肽和强啡肽。外周如胃、小肠、外分泌腺、肾上腺髓质及外周如胃、小肠、外分泌腺、肾上腺髓质及神经丛等也分布有内阿片肽。神经丛等也分布有内阿片肽。提示内源性阿片（样）肽的存在：提示内源性阿片（样）肽的存在：调控痛觉感受或内源性镇痛系统调控痛觉感受或内源性镇痛系统 调节心血管及胃肠功能等的作用调节心血管及胃肠功能等的作用 痛觉传入神经末梢通过释放痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸谷氨酸(glutamic)、P P物物质、生长抑素、血管活性肠肽质、生长抑素、血管活性肠肽等等神经肽神经肽(neuropeptide)类递质而将痛觉冲动传向中枢类递质而将痛觉冲动传向中枢。目前认为，目前认为，阿片受体阿片受体和和阿片肽阿片肽（opioid peptides）共同组成了机体的共同组成了机体的抗痛系统抗痛系统。内源性阿片肽内源性阿片肽激动感觉神经突触激动感觉神经突触前、后膜上的阿片受体，通过前、后膜上的阿片受体，通过G-蛋白耦联蛋白耦联机制发挥作用。机制发挥作用。激动突出前膜上的阿片受体，激动突出前膜上的阿片受体，减减少少Ca2+内流，内流，使突触前膜递质释使突触前膜递质释放减少放减少 激动突出后膜上的阿片受体，激动突出后膜上的阿片受体，K+通道开放，通道开放，K+外流增加，外流增加，突突触后膜超级化触后膜超级化 最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，最终减弱或阻滞痛觉信号的传递，产生产生镇痛作用镇痛作用。伤害性刺激使脊髓初伤害性刺激使脊髓初级感觉神经的传入纤级感觉神经的传入纤维释放兴奋性递质维释放兴奋性递质（P P物质物质），激动突触后激动突触后膜的膜的P P受体受体，将痛觉传将痛觉传入脑内入脑内，引起疼痛引起疼痛 脑内抗痛系统的脑啡脑内抗痛系统的脑啡肽神经元，其末梢释放肽神经元，其末梢释放脑啡肽，作用于初级感脑啡肽，作用于初级感觉神经元末梢突触前膜觉神经元末梢突触前膜的阿片受体，的阿片受体，减少，减少P P物质释放，或作用于突物质释放，或作用于突触后膜的阿片受体，引触后膜的阿片受体，引起细胞膜超极化，阻止起细胞膜超极化，阻止痛觉冲动传入脑内痛觉冲动传入脑内 1962年我国学者年我国学者邹冈邹冈和和张昌绍张昌绍首次证明吗啡首次证明吗啡的镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质。的镇痛作用部位在中枢第三脑室周围灰质。现已证明吗啡的镇痛作用是通过激动现已证明吗啡的镇痛作用是通过激动脊髓胶脊髓胶质区质区、丘脑内侧丘脑内侧、脑室脑室及及导水管周围灰质导水管周围灰质等部等部位的位的阿片受体阿片受体，主要是，主要是受体受体，模拟内源性阿，模拟内源性阿片类对痛觉的调制功能而产生镇痛作用。片类对痛觉的调制功能而产生镇痛作用。吗啡吗啡 (morphine)【体内过程】口服易吸收，首过效应明显，口服易吸收，首过效应明显，F低低 3333与血浆蛋白结合，少量进入中枢与血浆蛋白结合，少量进入中枢 部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合，部分形成吗啡部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合，部分形成吗啡6 6葡萄糖苷酸葡萄糖苷酸活性加强，活性加强，T T1/21/2延长延长 代谢产物从肾脏和乳汁、胆汁排出，并可透过胎代谢产物从肾脏和乳汁、胆汁排出，并可透过胎盘盘 【药理作用】吗啡吗啡 (morphine)镇痛：镇痛：强大，钝痛强大，钝痛 锐痛锐痛 镇静：镇静：消除紧张消除紧张/恐惧恐惧/焦虑焦虑/欣快欣快 镇咳：镇咳：咳嗽中枢，依赖性，可代因代之咳嗽中枢，依赖性，可代因代之 激素分泌：激素分泌：促促ADHADH、催乳素、催乳素、GHGH释放，释放，LHLH、FSHFSH、ACTHACTH 呼吸抑制：呼吸抑制：中毒死亡的主要原因中毒死亡的主要原因 中枢作用中枢作用 1 1、中枢神经系统、中枢神经系统 其他（兴奋）其他（兴奋）催吐：催吐：(+)CTZ，耐受性，耐受性 缩瞳：缩瞳：兴奋动眼神经兴奋动眼神经 体温调节体温调节 镇痛镇静抑呼吸镇痛镇静抑呼吸 镇咳缩瞳兴吐区镇咳缩瞳兴吐区 针尖样针尖样瞳孔瞳孔 抑制呼吸抑制呼吸 小剂量：呼吸变慢而深小剂量：呼吸变慢而深 大剂量：呼吸慢而浅，大剂量：呼吸慢而浅，致死主因致死主因 机理机理：作用于脑干臂旁核的阿片受体，作用于脑干臂旁核的阿片受体，降低中枢对降低中枢对COCO2 2的敏感性，的敏感性，抑制延髓脑桥呼吸调整中枢抑制延髓脑桥呼吸调整中枢 抢抢 救救：人工呼吸、给氧；给人工呼吸、给氧；给纳洛酮纳洛酮 心脏心脏：减慢心率：减慢心率 模拟缺血性预适应对心脏的保护作用模拟缺血性预适应对心脏的保护作用 2 2、心血管系统、心血管系统 血管血管：扩张微血管（促组胺释放），降低外周：扩张微血管（促组胺释放），降低外周阻力（抑制血管运动中枢）阻力（抑制血管运动中枢）体位性低血压体位性低血压 颅内血管扩张，脑血流量增加颅内血管扩张，脑血流量增加 颅内压颅内压 脑血管脑血管：抑制呼吸，：抑制呼吸，CO2CO2潴留，继发性颅内血潴留，继发性颅内血管扩张，脑血流量增加管扩张，脑血流量增加 颅内压颅内压 3 3、平滑肌、平滑肌 （兴奋）（兴奋）(1)(1)消化道消化道：胃蠕动胃蠕动，抑制消化腺，抑制消化腺，CNS 止泻、便秘止泻、便秘 （2 2）兴奋）兴奋胆囊括约肌胆囊括约肌 胆囊压力增加胆囊压力增加 胆绞痛胆绞痛 （3 3）降低）降低子宫子宫对催产素敏感性对催产素敏感性 产程延长产程延长 （4 4）兴奋）兴奋膀胱括约肌膀胱括约肌 尿潴留尿潴留 （5 5）大剂量兴奋）大剂量兴奋支气管平滑肌支气管平滑肌 诱发诱发/加重哮喘加重哮喘 4 4、其他、其他 （1 1）抑制免疫）抑制免疫 抑制细胞免疫、体液免疫。抑制细胞免疫、体液免疫。作用于作用于受体，抑制巨噬细胞的吞噬功能受体，抑制巨噬细胞的吞噬功能 和释放和释放NONO，抑制，抑制T T细胞增殖。细胞增殖。长期滥用，机体免疫力低下长期滥用，机体免疫力低下 （2 2）促组胺释放）促组胺释放扩张皮肤血管扩张皮肤血管 脸、颈、脸、颈、胸前皮肤发红胸前皮肤发红 药药 理理 作作 用用 中中 枢枢 作作 用用 镇痛、镇静、欣快镇痛、镇静、欣快 抑制呼吸抑制呼吸 其他其他:缩瞳、镇咳、呕吐等缩瞳、镇咳、呕吐等 外外 周周 作作 用用 心血管系统心血管系统 其他其他 平滑肌平滑肌 免免 疫疫 作作 用用 三镇抑催缩三镇抑催缩 平滑兴奋多平滑兴奋多 扩张血管降血压扩张血管降血压 抑制免疫不宜多抑制免疫不宜多【临床应用临床应用】1.1.镇痛镇痛:各种剧痛各种剧痛 2.2.心源性哮喘心源性哮喘 3.3.止泻：止泻：用阿片酊或复方樟脑酊用阿片酊或复方樟脑酊 癌症剧痛癌症剧痛 急性锐痛急性锐痛 急性心梗急性心梗 内脏绞痛应与解痉药合用内脏绞痛应与解痉药合用 急慢性消耗性腹泻急慢性消耗性腹泻 细菌感染者同时应用