试述妊娠期用药原则.ppt

妊娠期用药原则妊娠期用药原则 内容 妊娠期母体与胎儿的药代动力学特点 药物对胎儿毒性的判断 妊娠期用药原则 妊娠期常用药物及注意事项 常见妊娠疾病用药分析 妊娠期药物应用的特殊性 妊娠期药物应用的二重性 胎盘屏障的特殊性 孕妇用药的规律和趋势 制定特殊治疗方案的必要性 用药剂量用药剂量 体循环中药物浓度体循环中药物浓度 吸收吸收 作用位点的药物浓度作用位点的药物浓度 药理效应药理效应 临床反应临床反应 毒性毒性 疗效疗效 分布分布于组织于组织 中的药物中的药物 消除消除 代谢代谢 排泄排泄 药动学药动学 PK 药效学药效学 PD 药代动力学特点药代动力学特点 母体母体 胎儿胎儿 吸吸收收 经口给药的吸收经口给药的吸收 吸入给药的吸收吸入给药的吸收 胎盘血管合体膜胎盘血管合体膜(VSM)(VSM)的厚度与面积；胎盘通的厚度与面积；胎盘通透性；药物的脂溶性；药物的分子量；药物的透性；药物的脂溶性；药物的分子量；药物的解离程度；与蛋白的结合能力；胎盘血流量解离程度；与蛋白的结合能力；胎盘血流量 分分布布 1 1血容量血容量 2 2药物与血浆蛋白的结合药物与血浆蛋白的结合 3 3脂肪脂肪 肝内药物分布多。血脑脊液屏障发育不全，药肝内药物分布多。血脑脊液屏障发育不全，药物易进入中枢神经系统。物易进入中枢神经系统。血浆蛋白含量较母体低，游离浓度高血浆蛋白含量较母体低，游离浓度高 代代谢谢 肝血流量增加，孕激素浓度增肝血流量增加，孕激素浓度增高，可引起肝药酶活性增高，高，可引起肝药酶活性增高，使某些药物代谢加快。使某些药物代谢加快。胎儿肝脏的酶功能仅为成人的胎儿肝脏的酶功能仅为成人的 3030-6060。葡。葡萄糖醛酸转移酶的活性仅为成人的萄糖醛酸转移酶的活性仅为成人的1%1%。消除主。消除主要方式：经胎盘返运回母体母体消除。药物经要方式：经胎盘返运回母体母体消除。药物经代谢脂溶性降低，返回母体血中的速度降低，代谢脂溶性降低，返回母体血中的速度降低，药物容易在胎儿体内蓄积。药物容易在胎儿体内蓄积。排排泄泄 心输出量和肾血流量增加，清心输出量和肾血流量增加，清除率增加；胆汁郁积、妊娠晚除率增加；胆汁郁积、妊娠晚期，仰卧位时间增多，肾血流期，仰卧位时间增多，肾血流量减少，药物排出缓慢。量减少，药物排出缓慢。胎儿肾小球滤过率甚低，肾脏排泄药物能力差胎儿肾小球滤过率甚低，肾脏排泄药物能力差 6 药物对妊娠的影响 受精后1-2周 受精后3-8周 受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后 2023/2/27“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表现为功能异常或出生后生存适应不良。药物 胎儿对致畸物的反应 “全”或“无”（死亡或正常）4 5 6 7 8 9 3 4 5 6 7 8 1 2 胎儿期（月）胚胎期（周）卵裂期（周）中枢神经系统 下肢 下肢 心脏 上肢 眼 耳 唇面部 上颚 牙 外生殖器 高敏感区 主要结构异常 较低敏感期 功能或/和较小的结构异常 药药 物物 对对 胎胎 儿儿 毒毒 性性 的的 判判 断断 药物对胎儿毒性的判断药物对胎儿毒性的判断 1、药物经胎盘至胚胎或胎儿的量 2、药物暴露于胎儿的确切时间及长度 3、受药物暴露的时间 4、亲、胎儿、胎盘的生理状态 5、药物的亲和性 6、同时受其它化学药物、辐射等的影响 药名药名 给药孕期给药孕期 不良影响不良影响 沙立度胺沙立度胺 早期早期 四肢长骨多处缺损、指趾畸形、短肢或无肢四肢长骨多处缺损、指趾畸形、短肢或无肢“海海豹肢体畸形豹肢体畸形”，心脏、眼、耳、肾、听觉缺，心脏、眼、耳、肾、听觉缺损及锁肛。损及锁肛。氨甲蝶呤氨甲蝶呤 早期早期 无脑儿、脑积水、腭裂、流产无脑儿、脑积水、腭裂、流产 环磷酰胺环磷酰胺 早期早期 四肢及外鼻畸形、腭裂、耳缺损四肢及外鼻畸形、腭裂、耳缺损 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥 早期早期 肾、输尿管缺损、腭裂肾、输尿管缺损、腭裂 己烯雌酚己烯雌酚 妊娠期妊娠期 女胎青春期患阴道腺病，男胎女性化、睾丸发育女胎青春期患阴道腺病，男胎女性化、睾丸发育不良不良 雄激素雄激素 早期早期 女胎男性化女胎男性化 丙硫氧嘧啶丙硫氧嘧啶 妊娠期妊娠期 成骨迟缓、智力低下、甲状腺肿成骨迟缓、智力低下、甲状腺肿 甲巯嘧啶甲巯嘧啶 早期早期 长期应用甲状腺机能低下长期应用甲状腺机能低下 肾上腺皮质肾上腺皮质激素激素 早期早期 手指畸形、先天性白内障、长骨发育不全手指畸形、先天性白内障、长骨发育不全 早期早期 腭裂、无脑儿、并指畸形、死胎、成骨迟缓腭裂、无脑儿、并指畸形、死胎、成骨迟缓 药名药名 给药孕期给药孕期 不良影响不良影响 苯妥英钠苯妥英钠 妊娠期妊娠期 腭裂、唇裂、心脏、骨骼发育不全腭裂、唇裂、心脏、骨骼发育不全 苯巴比妥苯巴比妥 妊娠期妊娠期 四肢畸形、肝、脑缺损四肢畸形、肝、脑缺损 氯丙嗪氯丙嗪 妊娠期妊娠期 脑发育不良、视网膜病变脑发育不良、视网膜病变 氯氮草氯氮草 早期早期 唇裂、腭裂唇裂、腭裂 甲丙氨酯甲丙氨酯 早期早期 先天性心脏病先天性心脏病 水杨酸类水杨酸类 妊娠期妊娠期 肾畸形、中枢神经损害、发育障碍、新生儿紫肾畸形、中枢神经损害、发育障碍、新生儿紫癜、死胎癜、死胎 非那西丁非那西丁 妊娠期妊娠期 肾、骨骼畸形肾、骨骼畸形 美可洛嗪美可洛嗪 早期早期 唇裂、腭裂、小肢症、脑脊髓功能障碍唇裂、腭裂、小肢症、脑脊髓功能障碍 苯海拉明苯海拉明 妊娠期妊娠期 唇裂唇裂 双香豆素双香豆素 妊娠期妊娠期 软骨发育不良、颅内出血、死胎软骨发育不良、颅内出血、死胎 华法林华法林 早期早期 小头畸形、大脑发育不良、先天性失明小头畸形、大脑发育不良、先天性失明 链霉素链霉素 妊娠期妊娠期 耳聋耳聋 妊娠期妇女用药原则妊娠期妇女用药原则 1、医生问病史时勿忘问末次月经，以免忽略用药，并加强宣教。2、如有急慢性疾病，应注意在孕前进行治疗；如有可能，早孕期最好避免使用所有药物 3、已用了某种可能致畸的药物，应根据用药量，用药时妊娠月份综合考虑；早孕期间用过明显致畸的药物应考虑终止妊娠 4、必须用药时，应根据孕妇病情需要选择有效且对胎儿比较安全的药物：（1）能单独用药就避免联合用药 （2）用结论比较肯定的药物 （3）药物应选择最小有效剂量，最短使用时间 （4）尽量选用已经在妊娠期广泛应用，并且具有良好安全记录的药，而不是选用具有理论优势而未被证实的新药 妊娠期常用药物及注意事项 美国FDA根据药物对胎儿的致畸的情况，将药物对胎儿的危害等级分为A、B、C、D、X 5个级别：A类：在人类有对照组的研究中，证明对胎儿无危害。包括多种维生素，孕期维生素制剂，但不包括大剂量维生素制剂。B类：动物实验中证明对胎仔无危害，但尚无在人类的研究；或动物实验证明有不良作用，但在人类有良好对照组的研究中未发现此作用。C类：尚无很好的动物试验或人类的研究，或者动物实验对胎儿有不良作用，但在人类尚缺乏可利用的资料。很多在妊娠期常用的药物属于此类。D类：已有证据证明对胎儿有危害，但在孕期应权衡利弊，在利大于弊时，仍可使用。X类：已证明对胎儿的危险明显大于任何益处。本类药物禁用于妊娠或即将妊娠的患者。抗感染药物抗感染药物 安全使用安全使用 青霉素（B）：过敏时可权衡利弊选用阿奇霉素（B）头孢菌素类（B）：可通过胎盘，由于孕期清除率比较高，较安全。红霉素（B）：(较难通过胎盘)；螺旋霉素（C）：治疗弓形虫感染 慎用慎用 甲硝唑、奥硝唑（孕早期禁用）、氯喹；利福平（C）、异烟肼、乙胺丁醇；克林霉素（B）红霉素酯化物该类抗生素可导致孕妇肝内胆汁淤积症和肝实质损害，引起转氨酶升高、肝肿大及阻塞性黄疸等，其发生率高达40，这可能与酯化物的高敏反应有关，该类药物妊娠全过程避免应用。如依托红霉素（无味红霉素）、琥乙红霉素等。抗菌中草药大青叶有直接兴奋子宫平滑肌的作用，故量大可导致早产，孕妇应慎用；板蓝根和大青叶属同类植物，也应慎用 妊娠期常用药物及注意事项妊娠期常用药物及注意事项 禁用禁用 氨基糖苷类（耳毒性，前庭损害）、四环素（牙齿和骨骼异常）、氟喹诺酮类（动物研究：不可逆的关节病，胎儿软骨发育）、磺胺（高胆红素血症，核黄疸）及甲氧苄啶、呋喃妥英（新生儿溶血）、氯霉素（骨髓抑制，灰婴综合症）抗菌中（成）药穿心莲可对抗孕酮，抑制绒毛滋养细胞生成，可导致流产，孕早期禁用。六神丸是清热消肿药，其有效成分为蟾酥，还有麝香，可引起子宫收缩，引起流产或早产，故孕妇禁用 抗病毒药：病毒唑（X）：动物实验发现几乎所有种类的受试动物应用本品后，都出现致畸和杀胚胎作用，孕期禁用禁用。本品在体内消除很慢，停药4周尚不能自体内完全清除。阿昔洛韦（B）：本品可抑制DNA的合成，用于疱疹病毒感染。有报道：581例孕期使用此药者，畸形发生率未增加。更昔洛韦（C）干扰素：孕期最好不用 拉米夫定、齐多夫定（C）：可用于孕期AIDS的治疗。抗真菌药：孕期慎用 制霉菌素、克霉唑（B）：两性霉素B（B）：确有指针时候才可用，孕妇无良好对照研究 咪康唑、氟康唑为（C）依曲康唑(C)：缺乏在人类早期妊娠的研究,孕期慎用。大剂量氟康唑可致动物胎儿畸形，但无人类孕期致畸的报道。18 滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选用。抗疟原虫的奎宁致畸作用较肯定应禁用；氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。抗寄生虫病药 2023/2/27 19 强心和抗心律失常药 大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道。近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。2023/2/27 20 平喘药 氨茶碱治疗哮喘，临床常用，但应注意剂量和用药时间，属C类药；近年应用拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长期应用。2023/2/27 21 止吐药 早孕的妊娠呕吐剧烈者需要治疗；偶尔短期应用危害不大，但要选择用药；D类药禁用，C类药应慎用，可选用B类药美克洛嗪和塞克利嗪。2023/2/27 解痉止抽药物解痉止抽药物 吲哚美辛(B/D)：硫酸镁治疗失败的早产，但可引起新生儿坏死性小肠结炎，肾衰、动脉导管关闭等、母体产后出血。禁用于羊水过少、可疑胎儿肾脏或心脏异常。（国内资料禁用）倍他米松/地塞米松：美国妇产科协会的国立卫生组织委员会（NIH）推荐符合使用倍他米松/地塞米松的妇女为24-34周进行解痉治疗的所以早产妇女。首选倍他米松，因其肌注次数少，是唯一能降低新生儿死亡率的药物，23 抗惊厥药 常用的水合氯醛，未发现不良作用；适量应用硫酸镁治疗妊高症；临床最常用的抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊：一方面实验室及临床资料均证明，长期用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不同程度的抑制作用；另一方面应用此药抗惊厥可获得显著疗效。2023/2/27 硫酸镁使用注意事项 孕妇连续使用超过5-7天可能导致胎儿低钙、骨骼问题 致畸类别由B类改为D类 孕妇禁用其导泻。适应症为先兆子痫、子痫 不推荐预防早产 使用前应告知孕妇可能的风险 抗高血压药抗高血压药 中枢性降压药中枢性降压药(B)(B)：肼屈嗪（口服，无致畸）,甲基多巴（可用于孕妇）、受体阻断药受体阻断药(C)(C)：拉贝洛尔（口服安全）受体阻断药受体阻断药(C)(C)：酚妥拉明（孕妇可用，尤适用于重度先兆子痫合并心力衰竭，曾有孕妇做嗜铬细胞瘤降压试验时致死的个案报道，应慎用；注意药物相互作用）血管扩张药血管扩张药(C)(C)：硝普钠（仅用于重度先兆子痫，可通过胎盘，用量过大可引起胎儿氢化物中毒及颅内压增高，还可影响胎盘血流量而危及胎儿）钙拮抗剂钙拮抗剂(C)(C)：硝苯地平（本品不降低子宫胎盘的血流灌注。但舌下含化可引起母亲严重低血压和胎儿抑制，啮齿类