血脂构成及OS形成机理-高血脂症机理及靶点归纳.ppt

血脂的极成 什么是血脂什么是血脂：血浆中的脂类，只占人体全身脂类的一小部分，但是不论内源性还是外源性脂类都需要血液转运到各种组织。血脂的构成血脂的构成：甘油三酯（Triglyceride：TG）参与能量代谢 中性脂肪 （非极性）血脂 胆固醇脂（CE）合成细胞浆膜，类固醇激素及胆汁酸（TC：总胆固醇）类脂（极性）：磷脂、糖脂、固醇、类固醇 血浆中其他与血脂密切相关的物质血浆中其他与血脂密切相关的物质：a)TCE：胆固醇酯，胆固醇在脂蛋白中的存在形式 b)HDL：高密度脂蛋白，主要负责将周身胆固醇通过血液运转至肝脏代谢；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇 c)LDL：低密度脂蛋白，主要负责将肝脏内的胆固醇运输至周身组织利用；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇 d)载脂蛋白（Apoprotein，Apo）脂类搭载 脂蛋白（Lipoproteins，LP）ApoA：是构成HDL-C的主要结构蛋白，主要有肝脏，小部分小肠合成 ApoB：是构成LDL-C的主要结构蛋白，由肝脏合成 e)Ox-LDL：氧化低密度脂蛋白 血脂的存在形式 体内脂肪代谢的基本单位和形式：脂蛋白（Lipoproteins：LP）脂蛋白基本结构：根据内核和密度大小不同分为：1，脂肪（甘油三酯）代谢中的 CM（乳糜颗粒）、VLDL（极低密度脂蛋白）2，胆固醇代谢中的 LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）、HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）内核：甘油三酯（TG）或胆固醇脂（TCE）磷脂（极性类脂）载脂蛋白外壳（Apo）游离胆固醇 其中：CM、VLDL内核主要以甘油三酯为主，循环中进行甘油三酯TG代谢；LDL、HDL内核主要以胆固醇酯为主，参与胆固醇TC转运代谢。CM 高血脂症可能的生理特征：a.空腹高CM、高LDL、低或正常HDL b.脂肪肝成因：1.脂肪酸（甘油三酯）摄入过多 到达肝组织CM过多，甘油三酯直接进入肝脏沉积风险增加 2.磷脂或载脂蛋白合成受阻新生HDL降低，甘油三酯肝脏沉积 心脑血管疾病 特点：“四高一慢”高发病率、死亡率、致残率、复发率；恢复慢 规律：秋冬高发；北多南少；男多女少 症状注意点：主动脉关闭不全 血压高低压压差 40mmHg 动脉硬化 高血压 甲亢、贫血 脑血管类 1.出血性 脑溢血 2.缺血性 脑梗塞等 心血管类（心脏病）1.先天性 冠心病；心绞痛 2.后天性 动脉粥样硬化等 动脉粥样硬化 AS 多因素刺激 血管内皮细胞 损伤剥离 血管内壁损伤凹凸不平 受损部位胆固醇沉淀 血小板聚集 细胞生长因子积聚 吸引 释放 内皮平滑肌细胞、巨噬细胞大量繁殖 释放 泡沫细胞团 粥样硬化（血栓）吞噬脂质 血液内LDL-C氧化沉淀斑化 不断增殖 动脉粥样硬化（AS）：是一种具有慢性炎症反应特征的病理过程。血管内皮细胞炎症 炎症开始 几个影响AS形成的概念和物质 血管通透性（动脉粥样硬化、血栓形成初期血管的病理特征）多因素刺激 血管通透性升高 内皮细胞结构或细胞膜完整性被破坏 血液中大分子物质，如蛋白和单核细胞进入动脉壁 脂质沉淀 巨噬细胞积聚 吞噬 血浆白蛋白水平：慢性肝病等，白蛋白合成减少，血浆渗透压下降，通透性上升 一氧化氮水平：蛋白激酶G 血小板活化因子血小板活化因子PAF：作用于内皮细胞膜上的PAF受体，导致细胞收缩损伤，通透性上升；此外可诱导白细胞粘附 血管通透因子VEGF：依赖于NO存在，只有内皮细胞有其受体，促进内皮细胞增生和微血管大分子通透性 炎性递质：参与炎症反应的活性物质，如：血栓素、内皮生长因子、PAF等，破坏内皮细胞结构造成其功能性障碍，增加血管通透性 几个影响AS形成的概念和物质 氧化低密度脂蛋白（Ox-LDL）（导致动脉粥样硬化的核心导致动脉粥样硬化的核心）1，巨噬泡沫细胞、LDL与Ox-LDL LDL-C 受体 细胞膜 进入巨噬细胞 溶酶体降解 释放 胆固醇 HDL 转运至肝脏 ACAT 脂滴形式保存胞浆内 Ox-LDL 受体 细胞膜 进入巨噬细胞 抵抗 滞留溶酶体 对血小板 对凝血抗凝系统 对纤溶系统 对血管内皮细胞功能 对白细胞和血栓形成 对脂质代谢 一、体内循环代谢类 1.甘油三酯（TG）代谢 a)减少脂质吸收，主要体现为降低消化系统对脂类（主要为甘油三酯）的吸收 b)促进体内TG分解代谢，关键点：激素控制；HSL（激素敏感脂肪酶）的活化 激素作用TG代谢简单过程：激活 激活 腺苷酸环化酶 cAMP（环磷酸腺苷）水平升高 cAMP依赖蛋白酶 HSL磷酸化 促 进 TG水解 c)抑制TG合成，关键点：脂酰CoA抑制；激素控制 降血脂保健品可能的治疗靶点研究 胰高血糖素 肾上腺素 去甲肾上腺素 一、体内循环代谢类 2.胆固醇代谢控制（人体胆固醇多为体内自身合成，消化系统吸收占少）a)HMGCoA还原酶的控制，其为TC合成中的限速酶 （1）激素控制 蛋白激酶催化 磷蛋白磷酸酶作用 胰高血糖素影响 胰岛素，促进脱磷酸作用；直接诱导HMGCoA还原酶合成 -此外，胰岛素同时能促进胆固醇的分解代谢，作用强度大于促进胆固醇合成的强度 （2）浓度调节：细胞膜上的LDL受体，可诱导细胞对血液中LDL-C的内吞作用，细胞内胆固醇浓度升高，对HMGCoa发出反馈信息，抑制还原酶活性，减少该酶合成，从而减少胆固醇合成 （3）转化利用：胆固醇体内不被彻底分解，但可以转化为多种人体必需的固醇类激素或胆汁酸，被利用后分解排出。降血脂保健品可能的治疗靶点研究 失活 复活 降血脂保健品可能的治疗靶点研究 二、血管及血液循环类 心血管养护，血管松弛及保养，重点在于抑制或避免LDL的被氧化进程。为两个方向：1、降低血液中LDL-C浓度 a.)干扰LDL载体蛋白ApoB的合成 b.)促进HDL载体蛋白ApoA的合成 2、抑制LDL被氧化进程：主要致力于清除自由基黄酮类中药 3、其他可能的治疗方向：a，灭活细胞膜上Ox-LDL特异性受体 b，打通Ox-LDL在胞内的代谢降解渠道 “亡羊补牢 未为晚矣”：a.)抗血小板及白细胞积聚：关键PAF、炎性递质和血管通透性 b.)溶解血栓或纤维蛋白 待解决疑问？LDL载体蛋白ApoB 真的越低越好？太低胆固醇积聚肝脏，脂肪肝风险？怎样控制LDL和胆固醇之间的平衡？可利用的中药成分简单归纳 清除自由基，抑制LDL氧化修饰过程 银杏提取物 山楂提取物 丹参提取物 迷迭香 余甘子 仙人掌提取物 天然虾青素天然虾青素自然界最强的抗氧化剂自然界最强的抗氧化剂 蜂胶 葡萄籽提取物GSE 马鹿茸 罗布麻 葛根提取物 菜蓟提取物 目标控制AS形成早期，细胞粘附、血小板聚集、炎症控制 大蒜提取物-大蒜素 银杏提取物-萜内脂，PAF拮抗 三七提取物人参皂苷，松弛血管，抑制血栓素，抑制通透性 山楂提取物提高表面电荷，增加细胞间斥力 丹参提取物丹参酮，抑制平滑肌细胞增殖 橄榄油 葛根提取物 黄酮类：增加抗氧化物酶活性 其他：减少氧化过程上游产物合成 可利用的中药成分简单归纳 脂肪，脂质物质消化吸收控制 泽泻提取物 青稞-葡聚糖 决明子 余甘子 仙人掌提取物 壳聚糖与壳寡糖（甲克素）：阳离子基团与脂质阴离子结合，促排出体外 胆固醇或甘油三酯代谢循环 红曲提取物-MonacolinK，内源胆固醇合成限速酶HMGCoA的竞争剂 橄榄油 紫苏籽油 蝙蝠蛾菌丝体（冬虫夏草）制何首乌 苜蓿提取物 不饱和脂肪酸，如亚麻酸 肝脏及代谢类 可利用的中药成分简单归纳 三七提取物促进受损肝细胞生长，避免化学损伤；抗早期脂肪肝纤维化 丹参提取物抗肝损伤与纤维化 红曲提取物高度肝选择性，抑制肝脏内源性胆固醇合成 泽泻提取物提高HDL-C 菜蓟提取物洋蓟素，修复受损肝细胞 制何首乌HDL-c/TC 比值升高 决明子提取物通过反馈机制调节LDL-c代谢水平，提高HDL-c 溶栓类 纳豆纳豆激酶，对血栓纤维蛋白敏感调节血管内腹壁促血栓溶解 大蒜大蒜素，抑制血小板，提高纤维蛋白溶解 针对不同作用机理的配方设计 一、主攻外源性脂质吸收的可规划为麦络喜旗下，代餐粉或营养餐产品 主导成分：青稞粉，魔芋粉 成分的作用机理：1.青稞粉：富含膳食纤维，清除肠道，降低脂肪吸收速率；-葡聚糖，麦类作物中含量最高：表面多活性基因，吸附螯合胆固醇，降低胆固醇被机体吸收；小肠内易与胆汁酸结合，增加胆汁酸合成排泄，从而加速人体胆固醇向胆汁酸转化 2.魔芋粉：膨胀你强大，消除饥饿感，在肠壁上形成半透明膜衣，降低脂质吸收 二、体内抗氧化 主导成分：山楂提取物，银杏提取物，葡萄籽提取物GSE，VE/VC 成分的作用机理：1.山楂提取物：增加抗氧化物酶活性、对LDL-C氧化修饰抑制作用；提高红细胞、血小板表面电荷，增加细胞间斥力，减少电泳想象以减少血小板聚集 2.葡萄籽提取物GSE：强效的自由基清除剂，与VC结合可分解胆固醇为胆汁盐 3.银杏提取物：总黄酮，清除自由基；萜内脂，对PAF（血小板激活因子）有显著拮抗作用 针对不同作用机理的配方设计 三、护肝，肝脏代谢促进类可规划为喜甘片改善型 主导成分：红曲提取物，大蒜素，菜蓟提取物，L_硒甲基硒代半胱氨酸，紫苏籽油 成分的作用机理 1.红曲提取物（洛伐他丁）：HMG-CoA还原酶抑制剂，减少和阻断内源性胆固醇合成；胞内胆固醇浓度降低，激活增加膜上LDL受体，促使LDL-C的内吞作用，从起到降低血脂的目的。且有高度的肝选择性，护肝作用明显 2.大蒜素：抑制内源性胆固醇合成；干扰胆汁酸循环，促进其排泄；抗凝抑制血栓 3.菜蓟提取物：蓟素有利胆和保护肝脏作用，并有抗脂肪肝作用，叶子提取物能加速大鼠肝脏重量的增加 针对不同作用机理的配方设计 四、“活血排淤”类 主导成分：三七提取物，橄榄油，制何首乌，纳豆粉 成分的作用机理：1.三七提取物：皂苷类化合物，可抑制降低内皮细胞与单核细胞粘附；抑制血管通透性，控制炎症，抑制血小板凝集 2.橄榄油：与胆固醇结合，促进其转运，转化为胆酸排泄 3.制何首乌：作用元素卵磷脂和蒽醌类化合物，提高机体运转清除胆固醇能力：能抑制平滑肌增殖，降低血栓风险 4.纳豆粉：纳豆激酶，抑制内膜增厚，对血栓纤维蛋白敏感，促进溶栓 针对不同作用机理的配方设计 脂质代谢与AS发病机理 血脂病不同节点及其治疗成分总结 I.外源性脂质吸收（小肠吸收）重要指数：分析分析：治病不如防病，防病优在切源；秋冬高发、北多南少、男多女少；脂肪摄入过度，甘油三酯过高，影响血液粘稠度，也能间接提高内源性胆固醇合成。成分推荐成分推荐：青稞粉 理由理由：富含膳食纤维，清除肠道，降低脂肪吸收速率；-葡聚糖，麦类作物中含量最高：表面多活性基因，吸附螯合胆固醇，降低胆固醇被机体吸收；小肠内易与胆汁酸结合，增加胆汁酸合成排泄，从而加速胆固醇向胆汁酸转化 II.保肝、修复受损肝脏 重要指数：分析分析：肝脏在人体中的重要性不言而喻。在脂质代谢中也扮演不可或缺的角色。保肝护肝旨在恢复和增强肝脏代谢功能，修复受损肝细胞 成分推荐成分推荐：三丂 （备选：洋蓟，机制的文献资料不全）理由理由：其中成分三丂总皂苷可以促进受损肝细胞再生长，此外保护肝细胞免受酒精等化学损伤，抗早期脂肪肝纤维化。机理一机理一：炎症刺激 细胞活化增殖 细胞因子异常表达 胶原合成增加，致过度沉积 机理二机理二：提高肝组织及血清超氧化物歧化酶（SOD）含量，减少肝糖原消耗，改善微循环，减少内质网等损伤 机理三机理三：三丂总皂苷具有强清除自由基能力，防止氧自由基对肝细胞膜的脂质过氧化损伤，保护肝细胞完整性 血脂病不同节点及其治疗成分总结 血脂病不同节点及其治疗成分总结 III.抗氧化，减少自由基，抑制Ox-LDL生成 重要指数：分析分析：动脉粥样硬化的成因虽然有很多因素，但最直接的致病因就是低密度脂蛋白的氧化修饰，如果能抑制甚至避免其氧化进程，将使AS发病几率大大下降 成分推荐成分推荐：罗布麻（备选：银杏，葡萄籽，洋蓟）理由及机理理由及机理：叶中主要黄酮类成分金丝桃苷具有抑制脂质过氧化作用，其中绿原酸抑制作用最强；黄酮类化合物有很强的抗氧化作用，对自由基的形成有抑制作用，有文献称体外实验其抗氧化能力强于银杏，抑制MDA形成。补充