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血血 友友 病病 Hemophilia 定义 血友病（血友病（hemophilia）是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括：是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括：血友病甲，即第八血友病甲，即第八凝血凝血因子因子（又称抗血友病球蛋白，（又称抗血友病球蛋白，AHG）缺乏症；）缺乏症；血友病乙，即凝血因子血友病乙，即凝血因子（又称血浆凝血活酶成分）缺乏症；（又称血浆凝血活酶成分）缺乏症；血友病丙，即凝血因子血友病丙，即凝血因子（又称血浆凝血活酶前质，（又称血浆凝血活酶前质，PTA）缺乏症。）缺乏症。以血友病甲较为常见，血友病乙次之，血友病丙罕见。以血友病甲较为常见，血友病乙次之，血友病丙罕见。共同特点：终生在轻微损伤后发生长时间出血。共同特点：终生在轻微损伤后发生长时间出血。病因及发病机制 血友病甲和乙血友病甲和乙 为为-连锁隐性遗传，由女性连锁隐性遗传，由女性传递、男性发病。传递、男性发病。血友病丙血友病丙 为常染色体不完全性隐性遗传，男为常染色体不完全性隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。女均可发病或传递疾病。1、甲型血友病、甲型血友病 临床上最重要的遗传性出血性疾病临床上最重要的遗传性出血性疾病 由凝血因子由凝血因子缺乏引起；缺乏引起；F是丝氨酸蛋白是丝氨酸蛋白酶酶F的一种非酶的辅助因子。的一种非酶的辅助因子。遗传方式遗传方式：X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病。1）发病率：发病率：1/10 0001/50 00（男性男性，致死性的致死性的X 连锁隐性遗传病的男性中连锁隐性遗传病的男性中1/3是新的突是新的突变变）；致病基因频率致病基因频率：（q）1/5000；男性发病率男性发病率：1/5 000；女性杂合子携带者：女性杂合子携带者：1/2500？；女 性 发 病 率：女 性 发 病 率：1/25 000 000（1/5000 x1/5000，q2）。基因定位 GeneGene：定位于：定位于XqXq2828，2626个外显子个外显子，全长全长186186kbkb，占占X X染色体的染色体的0 0.1 1%。GeneGene 突变突变：FF有有7878种大缺失种大缺失，223223种种点突变或小插入或缺失点突变或小插入或缺失，导致截断的蛋白导致截断的蛋白及其功能的丧失及其功能的丧失。约约1 1/3 3FF的点突变发生的点突变发生在在CpGCpG双核苷酸双核苷酸。凝血机制凝血机制 缺乏缺乏FF或或FF都会引起都会引起FF活化减少，继发凝活化减少，继发凝块形成缺陷，从而出现血友病表现。块形成缺陷，从而出现血友病表现。（FF是丝氨酸蛋是丝氨酸蛋白酶白酶FF的一种非酶的辅助因子的一种非酶的辅助因子）外原性途径 内原性途径 a 组织因子 a a a a a 凝血酶原复合体 a 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白凝块 纤维蛋白原 因子因子、缺乏均可使凝血过程的第一阶段中的凝血缺乏均可使凝血过程的第一阶段中的凝血 活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。因子因子 是血浆中的一种球蛋白，它与是血浆中的一种球蛋白，它与von Willebrand von Willebrand FactorFactor（vWFvWF）以非共价形式结合成复合物存在于血浆中。）以非共价形式结合成复合物存在于血浆中。因子因子 是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素要维生素K K的参与。的参与。因子因子 肝内合成，在体外储存时其活性稳定，故给本病肝内合成，在体外储存时其活性稳定，故给本病患者输适量储存血浆即可补充因子患者输适量储存血浆即可补充因子。2 2 乙型血友病乙型血友病 症状症状：与甲型血友病相似：与甲型血友病相似 遗传方式遗传方式：X X连锁隐性遗传病。连锁隐性遗传病。发病率发病率：甲型血友病的：甲型血友病的1 1/1010 缺乏所致缺乏所致 基因基因 :X X 染色体染色体，与与 基因相距约基因相距约 1010cMcM，长长 3434 kb,kb,8 8 Exons,Exons,编码编码415415 aaaa 突变突变:多种类型突变多种类型突变 点突变可发生于整个点突变可发生于整个编码序列编码序列，1 1/3 3 发生与发生与 CpGCpG 双核苷酸双核苷酸。3 3、丙型血友病、丙型血友病 症状症状：比甲、乙型血友病症状轻：比甲、乙型血友病症状轻 遗传方式遗传方式：常染色体隐性遗传：常染色体隐性遗传。发病率发病率：甲型血友病的：甲型血友病的1 1/5050 因子缺乏所致因子缺乏所致 基因基因 :定位于定位于4 4号染色体号染色体（4 4q q3232），长长 2323 kbkb，1515 Exons,Exons,1414 IntronIntron。因子为因子为因子激活所必需因子激活所必需，故本病发病故本病发病环节仍在凝血的第一阶段环节仍在凝血的第一阶段，影响凝血活酶影响凝血活酶的形成的形成。临床表现 出血症状出血症状是本组疾病的主要表现，终身于轻微损伤或小手术是本组疾病的主要表现，终身于轻微损伤或小手术后有长时间出血的倾向，但血友病丙的出血症状一般较轻。后有长时间出血的倾向，但血友病丙的出血症状一般较轻。1.1.皮肤、粘膜出血皮肤、粘膜出血 由于皮下组织、口腔、齿龈粘膜易于受由于皮下组织、口腔、齿龈粘膜易于受伤，为出血好发部位。幼儿亦常见于头部碰撞后出血和血肿。伤，为出血好发部位。幼儿亦常见于头部碰撞后出血和血肿。2.2.关节积血关节积血 是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关是血友病最常见的临床表现之一，多见于膝关节，其次为踝、髋、肘、肩关节等处。节，其次为踝、髋、肘、肩关节等处。3.3.肌肉出血和血肿肌肉出血和血肿 4.4.创伤或手术后出血创伤或手术后出血 5.5.其他部位的出血其他部位的出血 此外，血肿压迫神经可导致受压神经支配区域感此外，血肿压迫神经可导致受压神经支配区域感觉障碍和肌肉萎缩；口咽或颈部血肿可引起上呼觉障碍和肌肉萎缩；口咽或颈部血肿可引起上呼吸道梗阻，导致呼吸困难，甚至窒息死亡；局部吸道梗阻，导致呼吸困难，甚至窒息死亡；局部血管受压可引起组织坏死。血管受压可引起组织坏死。血友病乙的出血症状与血友病甲相似，绝大多数血友病乙的出血症状与血友病甲相似，绝大多数患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。血友病丙较为少见，杂合子患儿无出血症状，只血友病丙较为少见，杂合子患儿无出血症状，只有有纯合子纯合子者才有出血倾向。者才有出血倾向。实验室检查 1.1.血友病甲、乙和丙实验室检查的共同特点是：血友病甲、乙和丙实验室检查的共同特点是：凝血时间延长（轻型者正常）；凝血时间延长（轻型者正常）；凝血酶原消耗不良；凝血酶原消耗不良；活化部分凝血活酶时间延长；活化部分凝血活酶时间延长；凝血活酶生成试验异常。凝血活酶生成试验异常。出血时间、凝血酶原时间和血小板出血时间、凝血酶原时间和血小板 正常。正常。2.2.当凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验异常当凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验异常时，为了进一步鉴别三种血友病，可作纠正试验。时，为了进一步鉴别三种血友病，可作纠正试验。血友病甲、乙、丙纠正试验血友病甲、乙、丙纠正试验 患者血浆加入患者血浆加入 血友病甲血友病甲 血友病乙血友病乙 血友病丙血友病丙 正常血浆正常血浆 纠正纠正 纠正纠正 纠正纠正 正常血清正常血清 不能纠正不能纠正 纠正纠正 纠正纠正 经硫酸钡吸附正常人血浆经硫酸钡吸附正常人血浆 纠正纠正 不能纠正不能纠正 纠正纠正 测定测定因子因子 ：C C、因子因子：C C的活性，对血友病甲或血友的活性，对血友病甲或血友病乙有确诊意义。根据其活性水平的高低，将血友病甲或病乙有确诊意义。根据其活性水平的高低，将血友病甲或血友病乙分为重型（血友病乙分为重型（1%5%5%25%25%）及亚临床型（）及亚临床型（25%25%45%45%）4 4种临床类型。种临床类型。3.3.基因诊断基因诊断 利用分子生物学技术，发现血友病患者基因利用分子生物学技术，发现血友病患者基因突变位点和形式，并可于产前进行胎儿基因诊断。突变位点和形式，并可于产前进行胎儿基因诊断。诊断和鉴别诊断 根据根据病史、出血症状和家族史病史、出血症状和家族史，即可考虑为，即可考虑为血友病，进一步确诊须作有关实验室检查。血友病，进一步确诊须作有关实验室检查。血友病须与血管性血友病鉴别，后者出血时血友病须与血管性血友病鉴别，后者出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、血小板粘间延长、阿司匹林耐量试验阳性、血小板粘附率降低、血小板对瑞斯托霉素无凝集反应、附率降低、血小板对瑞斯托霉素无凝集反应、血浆血浆 ：C C减少或正常、血浆减少或正常、血浆vWFvWF减少或缺乏。减少或缺乏。治 疗 1.1.预防出血预防出血 自由养成安静生活习惯，以减少和避免外自由养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌肉注射。伤出血，尽可能避免肌肉注射。2.2.局部止血局部止血 对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾组织凝血活酶或凝血血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用弹力绷固定肢体，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可作适当体疗，以带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可作适当体疗，以防止关节畸形。严重关节畸形可用手术矫形治疗。防止关节畸形。严重关节畸形可用手术矫形治疗。3.3.替代疗法替代疗法 目的是将患者所缺乏的因子目的是将患者所缺乏的因子提高到止血水平。提高到止血水平。因子因子 和因子和因子制剂制剂 冷沉淀物冷沉淀物 凝血酶原复合物凝血酶原复合物 输血浆或新鲜全血输血浆或新鲜全血 约约15%15%血友病甲患者经反复因子血友病甲患者经反复因子 替代治疗替代治疗后，出现抗因子后，出现抗因子抗体。这种患者治疗方法是：抗体。这种患者治疗方法是：增加因子增加因子 剂量达原剂量一倍以上；剂量达原剂量一倍以上；活化因子活化因子 （a a）或活化凝血酶原复合物；）或活化凝血酶原复合物；大剂量丙种蛋白静脉输注；大剂量丙种蛋白静脉输注；免疫抑制剂，如环磷酰胺；免疫抑制剂，如环磷酰胺；用链球菌蛋白用链球菌蛋白A A吸附抗体。吸附抗体。4.4.药物治疗药物治疗 1 1-脱氧脱氧-8 8-精氨酸加压素（精氨酸加压素（DDAVPDDAVP）性激素性激素 5.5.基因治疗基因治疗 正在进行动物实验和临床前期验证。正在进行动物实验和临床前期验证。预 防 根据本组疾病的遗传方式，应对患者家族成根据本组疾病的遗传方式，应对患者家族成员进行筛查，以确定可能的其他患者携带者，员进行筛查，以确定可能的其他患者携带者，通过遗传咨询，使他们了解遗传规律。运用通过遗传咨询，使他们了解遗传规律。运用现代诊断技术对家族中的孕妇进行基因分析现代诊断技术对家族中的孕妇进行基因分析和产前诊断，如确定胎儿为血友病，可及时和产前诊断，如确定胎儿为血友病，可及时终止妊娠。终止妊娠。在医生指导下，对血友病患儿进行有计划的在医生指导下，对血友病患儿进行有计划的家庭治疗非常重要，尤其适合我国国情。除家庭治疗非常重要，尤其适合我国国情。除病情不稳定和病情不稳定和3 3岁以下婴幼儿外，其他患者均岁以下婴幼儿外，其他患者均可家庭治疗。可家庭治疗。对于重症患儿，亦可采取预防性治疗以对于重症患儿，亦可采取预防性治疗以预防血肿形成关节畸形。预防血肿形成关节畸形。