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皮肤药物不良反应皮肤药物不良反应 新进展新进展 杭州第三人民医院杭州第三人民医院 徐瑾徐瑾 药物不良反应药物不良反应 正常用量情况下引起的有害且正常用量情况下引起的有害且 非预期的反应非预期的反应 -皮肤药物不良反应皮肤药物不良反应 主要发生在皮肤或主要发生在皮肤或 黏膜上的药物不良反应黏膜上的药物不良反应 -药疹药疹(药物性皮炎药物性皮炎)是皮肤药物不是皮肤药物不 良反应最常见的表现形式良反应最常见的表现形式 随着新药的不断问世，尤其是生物制剂的开发随着新药的不断问世，尤其是生物制剂的开发应用，皮肤药物不良反应呈上升趋势，新型的应用，皮肤药物不良反应呈上升趋势，新型的药物不良反应也在不断地出现。药物不良反应也在不断地出现。药物不良反应的发病机制药物不良反应的发病机制 变态反应变态反应 与药理作用无关，不可预测，与药理作用无关，不可预测，发生于少数特异性易感者，有致敏期，非剂发生于少数特异性易感者，有致敏期，非剂量依赖性量依赖性 非变态反应非变态反应 与药理作用有关，可预测，所与药理作用有关，可预测，所有人都可能发生，与剂量有关有人都可能发生，与剂量有关 药疹的临床类型药疹的临床类型 普通药疹普通药疹 重症药疹重症药疹 重症药疹新的临床类型重症药疹新的临床类型 普通药疹普通药疹 固定性药疹固定性药疹 麻疹样麻疹样/猩红热样药疹猩红热样药疹 荨麻疹荨麻疹/血管性水肿血管性水肿 多形红斑多形红斑 血清病样反应血清病样反应 光敏性药疹光敏性药疹 湿疹样药疹湿疹样药疹 扁平苔藓样药疹扁平苔藓样药疹 天疱疮天疱疮/类天疱疮样药疹等类天疱疮样药疹等 重症药疹重症药疹 表现为广泛而严重的皮肤和黏膜损表现为广泛而严重的皮肤和黏膜损 害，伴有全身中毒症状及内脏受累害，伴有全身中毒症状及内脏受累 StevenJohnson综合征（综合征（SJS）中毒性表皮坏死松解症（中毒性表皮坏死松解症（TEN）剥脱性皮炎（剥脱性皮炎（ED）Stevens-Johnson综合症综合症和中毒性表皮坏死松解症和中毒性表皮坏死松解症 SJS与与TEN的共同点的共同点 服药后服药后1 13 3周起病，再次服药可在数小时或数周起病，再次服药可在数小时或数天内发病天内发病 首发症状为发热、不适，首发症状为发热、不适，3 3天内皮肤疼痛，烧天内皮肤疼痛，烧灼，伴结膜烧灼和瘙痒，口腔和尿道不适灼，伴结膜烧灼和瘙痒，口腔和尿道不适 松弛性大疱，部分靶样红斑中央紫癜松弛性大疱，部分靶样红斑中央紫癜 皮损相互融合，数小时或数天散布全身皮损相互融合，数小时或数天散布全身 9090口腔及口周糜烂，口腔及口周糜烂，2525有结膜炎有结膜炎 尼氏征阳性尼氏征阳性 贫血和淋巴细胞减少，全身症状重贫血和淋巴细胞减少，全身症状重 鉴别鉴别 SJSSJS 表皮剥离表皮剥离1010 初期为初期为多形红斑多形红斑 躯干和面部躯干和面部 多多病因，病因，5050药物有关药物有关 TEN 表皮剥离表皮剥离3030 初起初起弥漫性或麻疹样红弥漫性或麻疹样红斑斑 全身泛发全身泛发 8080与与用用药显著相关药显著相关 重症药疹新的临床类型重症药疹新的临床类型：药物超敏反应综合征药物超敏反应综合征 （Drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS）急性泛发性发疹性脓疱病急性泛发性发疹性脓疱病 （acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)。药物超敏反应综合征药物超敏反应综合征以前称为以前称为 DRESS综合征（综合征（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms）是一种以急性广泛严重的皮损，伴发热、淋巴结是一种以急性广泛严重的皮损，伴发热、淋巴结肿大、多脏器受累肿大、多脏器受累(肝炎、肾炎、肺炎肝炎、肾炎、肺炎)、嗜酸粒、嗜酸粒细胞增多及单核细胞增多等血液学异常为特征的细胞增多及单核细胞增多等血液学异常为特征的严重全身性药物反应。严重全身性药物反应。DIHS并非最近才突然出现的一种并非最近才突然出现的一种新的疾病，只是以往名称纷杂。新的疾病，只是以往名称纷杂。Allday等于等于 1951年首次报告氨苯砜综合征，其年首次报告氨苯砜综合征，其后，陆续又有多例类似的报道，只不过后，陆续又有多例类似的报道，只不过致敏药物不同，诊断病名有异。直到致敏药物不同，诊断病名有异。直到 1994年，年，Roujeau注意到这些疾病的共注意到这些疾病的共同特点，首次明确了其临床概念。同特点，首次明确了其临床概念。发病机理：发病机理：确切病因发病机理尚不明确。确切病因发病机理尚不明确。与某些病毒感染有关与某些病毒感染有关 由药物过敏和由药物过敏和HHV-6感染再激活共同导致。感染再激活共同导致。近年也有近年也有 EBV、CMV、HHV-7DIHS相关性相关性的报道。的报道。与个体遗传素质有关与个体遗传素质有关 DIHS的易感性很可能是多基因遗传，在一定的易感性很可能是多基因遗传，在一定环境下环境下，多个基因相互作用增加了药物超敏，多个基因相互作用增加了药物超敏反应的危险性。反应的危险性。致敏药物：致敏药物：抗癫痫药：苯妥英、卡马西平、苯巴抗癫痫药：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、拉莫三嗪比妥、拉莫三嗪、非氨酯、非氨酯 磺胺药磺胺药 氨苯砜氨苯砜 米诺环素米诺环素 别嘌别嘌呤醇呤醇 金制剂金制剂 其他其他：环孢素、卡托：环孢素、卡托普利、地尔硫卓、螺内酯和可待因等。普利、地尔硫卓、螺内酯和可待因等。潜伏期：潜伏期：本病潜伏期较长，本病潜伏期较长，常在首次服药后常在首次服药后2 2-6 6周周发病（发病（平均平均 3周）。如果既往有周）。如果既往有DIHS史史者则较短（有时仅者则较短（有时仅1天）。天）。其中磺胺药为其中磺胺药为2周，周，DDS和米诺环素为和米诺环素为4周，而抗惊厥药为周，而抗惊厥药为4-8周。周。皮损特点皮损特点 皮损初发多为斑丘疹或多形性红斑皮损初发多为斑丘疹或多形性红斑，有时为湿疹样或荨麻疹样有时为湿疹样或荨麻疹样，严重者严重者表现为剥脱性皮炎同时伴面部水肿表现为剥脱性皮炎同时伴面部水肿，其他有脓疱和紫癜其他有脓疱和紫癜。一般无皮肤或一般无皮肤或黏膜糜烂黏膜糜烂。全身症状：全身症状：绝大多数病人有发热，体温在绝大多数病人有发热，体温在38-40，伴全身不，伴全身不适、咽喉疼痛、淋巴结肿大。适、咽喉疼痛、淋巴结肿大。系统损害：系统损害：最常累及肝脏最常累及肝脏(苯妥英苯妥英)和肾脏和肾脏(别嘌呤醇别嘌呤醇)。肝炎为。肝炎为细胞溶解性，常无黄疸，肾炎为间质性，有肾小细胞溶解性，常无黄疸，肾炎为间质性，有肾小管受累；肺也可有间质浸润；心脏受累伴嗜酸粒管受累；肺也可有间质浸润；心脏受累伴嗜酸粒细胞性心肌炎，也可为心包炎。细胞性心肌炎，也可为心包炎。皮肤组织病理皮肤组织病理 非特异性真皮淋巴细胞非特异性真皮淋巴细胞 浸润浸润(个别个别 浸润浸润细胞有异形似蕈样肉芽肿细胞有异形似蕈样肉芽肿)血液学异常血液学异常 约约90病例出现外周血嗜酸粒细胞增多，病例出现外周血嗜酸粒细胞增多，绝对值绝对值 1500/mm3，另外约，另外约40的的患者有单核细胞增多患者有单核细胞增多。病程和预后：病程和预后：停用药物之后仍持续发展并转为迁停用药物之后仍持续发展并转为迁延化，尤其是肝炎、发疹和嗜酸性延化，尤其是肝炎、发疹和嗜酸性细胞增多。往往经过细胞增多。往往经过1个月以上缓解。个月以上缓解。致死率大约致死率大约 10，主要死于重症肝，主要死于重症肝炎。炎。急性泛发性发疹性脓疱病（急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP)是一种与药物、病毒以及多种因素有关的急性是一种与药物、病毒以及多种因素有关的急性发作性非毛囊性脓疱性皮肤病。发作性非毛囊性脓疱性皮肤病。本病本病1980年由年由Beylot等首先报告。等首先报告。目前发病机制不明。目前发病机制不明。90AGEP发病与药物发病与药物(以以-内酰胺类药物、大环内酯类及头孢类抗内酰胺类药物、大环内酯类及头孢类抗生素最为多见生素最为多见)有关，其次是病毒及接触汞剂有关，其次是病毒及接触汞剂。潜伏期和病程潜伏期和病程 服药后一、二天内发生皮疹，很快泛发服药后一、二天内发生皮疹，很快泛发全身。停药后全身。停药后15天内皮损消退。天内皮损消退。皮损：皮损：在水肿性红斑基础上密集非毛囊性小脓疱在水肿性红斑基础上密集非毛囊性小脓疱(直径直径7.0109L；低血钙、低白蛋白血症、肾功能不全，脓；低血钙、低白蛋白血症、肾功能不全，脓疱细菌培养阴性。疱细菌培养阴性。组织病理学改变：组织病理学改变：表皮内及棘层上表皮内及棘层上Kogoj海绵状脓肿，海绵状脓肿，同时可伴有下列同时可伴有下列 1项或多项变化：项或多项变化：真皮水肿、白细胞碎裂性血管炎、真皮水肿、白细胞碎裂性血管炎、血管周围嗜酸性粒细胞浸润或局灶血管周围嗜酸性粒细胞浸润或局灶性角质形成细胞坏死。性角质形成细胞坏死。其他皮肤药物反应的新类型其他皮肤药物反应的新类型和引起皮肤不良反应的新药和引起皮肤不良反应的新药 指端皮肤表现指端皮肤表现 几种抗有丝分裂药氟尿嘧啶、阿霉素和阿糖胞几种抗有丝分裂药氟尿嘧啶、阿霉素和阿糖胞苷可以引起掌跖部紫红色斑。苷可以引起掌跖部紫红色斑。干扰素、博莱霉素、长春新碱可致雷诺综合征干扰素、博莱霉素、长春新碱可致雷诺综合征和指端坏死。和指端坏死。大疱性类天疱疮大疱性类天疱疮 服用安定药和利尿药服用安定药和利尿药(醛固酮抑制剂醛固酮抑制剂)者易发生本病。者易发生本病。组织学及免疫病理结果与经典大疱性类天疱疮相似。组织学及免疫病理结果与经典大疱性类天疱疮相似。与经典大疱性类天疱疮区别在于与经典大疱性类天疱疮区别在于:发病年轻，皮损较局限，以下肢为主，或呈多形发病年轻，皮损较局限，以下肢为主，或呈多形红斑样损害，粘膜损害发生率高。红斑样损害，粘膜损害发生率高。停服药物后皮疹完全消退。停服药物后皮疹完全消退。红人综合征红人综合征 常见于首次静脉使用万古霉素的患者。多在开常见于首次静脉使用万古霉素的患者。多在开始输液始输液 410 min后发生。也可在输完液以后后发生。也可在输完液以后不久出现。其他途径使用万古霉素（如口服、不久出现。其他途径使用万古霉素（如口服、腹膜内注药）及其他药物，如环丙沙星、两性腹膜内注药）及其他药物，如环丙沙星、两性霉素霉素 B、利福平、利福平、替考拉宁等也可引起该综合、替考拉宁等也可引起该综合征。征。临床表现为面颈部和躯干上部红斑、临床表现为面颈部和躯干上部红斑、瘙痒，有时还可出现低血压、血管瘙痒，有时还可出现低血压、血管性水肿、胸痛性水肿、胸痛、呼吸困难以及头晕、呼吸困难以及头晕、头痛、躁动、发热、口周感觉异常头痛、躁动、发热、口周感觉异常等。等。发生机理是由于万古霉素促使肥大细发生机理是由于万古霉素促使肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，释放出大量胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，释放出大量组胺所致，此过程不依赖组胺所致，此过程不依赖 IgE和补体和补体的形成。由于组胺释放的程度与万古的形成。由于组胺释放的程度与万古霉素输注的剂量和速度有关，因此，霉素输注的剂量和速度有关，因此，每次静脉给药时应尽量缓慢至少要每次静脉给药时应尽量缓慢至少要用用 1 h以上的时间。以上的时间。蛋白酶抑制剂引起的独特的综合征蛋白酶抑制剂引起的独特的综合征 蛋白酶抑制剂治疗人类免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感感染可发生一种独特的综合征，其特征为面部、染可发生一种独特的综合征，其特征为面部、四肢、躯干上部呈离心性脂肪营养不良四肢、躯干上部呈离心性脂肪营养不良，而，而腹部、女性乳房和背部脂肪堆积，呈向心性肥腹部、女性乳房和背部脂肪堆积，呈向心性肥胖胖，并伴高血脂症，并伴高血脂症 和对胰岛素抵抗。和对胰岛素抵抗。非核苷类似物条韦拉平非核苷类似物条韦拉平(nevirapine)皮疹皮疹 发生率约为发生率约为30。可出现。可出现SJS和和TEN。核苷类似核苷类似 物拉米夫物拉米夫 定定(1ami