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第第1515章章 抗焦虑药和镇静催眠药抗焦虑药和镇静催眠药 Chapter 15 Anxiolytics and Sedative-hypnotics 120页页 关于睡眠的生理学研究表明关于睡眠的生理学研究表明，正常生理性睡眠正常生理性睡眠可分为三种时相可分为三种时相，即非快动眼睡眠即非快动眼睡眠（nonnon-rapidrapid-eyeeye movementmovement sleep,sleep,NREMSNREMS）和 快 动 眼 睡 眠和 快 动 眼 睡 眠（rapidrapid-eyeeye movementmovement sleep,sleep,REMSREMS），NREMSNREMS又又可分为可分为1 1、2 2、3 3、4 4期期，其中其中3 3、4 4期又合称慢波睡眠期又合称慢波睡眠（slowslow wavewave sleep,sleep,SWSSWS）期期。睡眠生理睡眠生理 慢波睡眠有利于机体的发育和疲劳的消除慢波睡眠有利于机体的发育和疲劳的消除，REMSREMS对脑和智力的发育起着重要作用对脑和智力的发育起着重要作用。药物对睡眠药物对睡眠时相的影响各不相同时相的影响各不相同，如巴比妥类显著缩短如巴比妥类显著缩短REMSREMS和和SWSSWS，长期用药骤停可引起长期用药骤停可引起REMSREMS反跳反跳，出现焦虑不安出现焦虑不安、失眠和多梦；失眠和多梦；BZBZ类则延长类则延长NREMSNREMS第第2 2期期，缩短缩短SWSSWS，反反跳较轻；甲丙氨酯跳较轻；甲丙氨酯（meprobamatemeprobamate）则抑制则抑制REMSREMS。、巴比妥类及其他类巴比妥类及其他类。第一节第一节 苯二氮卓类苯二氮卓类 分类分类:1.1.长效类长效类:安定安定(地西泮地西泮),),氟西泮氟西泮 2.2.中效类中效类:氯氮卓氯氮卓 奥沙西泮奥沙西泮 硝基安定硝基安定 艾司唑仑艾司唑仑（estazolamestazolam，舒乐安定），舒乐安定）3.3.短效类短效类:甲基三唑氯安定（三唑甲基三唑氯安定（三唑 仑仑）【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】1 1.抗焦虑抗焦虑 焦虑是多种精神失常的常见症状焦虑是多种精神失常的常见症状，患患者多有恐惧者多有恐惧、紧张紧张、忧虑忧虑、失眠并伴有心悸失眠并伴有心悸、出出汗汗、震颤等症状震颤等症状。选择性较高选择性较高，小剂量明显改善小剂量明显改善症状症状。用于各种原因引起的焦虑症。作用可能是通过对作用可能是通过对边缘系统中的边缘系统中的BZBZ受体受体（苯苯）的作用而实现的的作用而实现的，低剂量即可抑低剂量即可抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递和传递。2 2.镇静催眠镇静催眠 随着剂量增大，可有镇静及催眠作用，能明显诱导入睡，延长睡眠时间，减少觉醒次数。主要延长主要延长NREMSNREMS的第的第2 2期期，明显缩明显缩短短SWSSWS期期。临床应用时治疗指数高治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围较大，大剂量时对呼吸中枢抑制不明显；由于对由于对REMSREMS的影响较小的影响较小，停药后出现反跳性REMS睡眠延长较巴比妥类轻，其依赖依赖性和戒断症状也较轻微性和戒断症状也较轻微。明显缩短明显缩短NREMSNREMS第第4 4期期，减少发生于此期的夜惊和夜游症减少发生于此期的夜惊和夜游症。镇静催眠特点特点:1）不引起麻醉；2）治疗指数高，对呼吸影响小,安全范围大；3）对REM影响较小，不易产生停药后多梦，恶梦的反跳现象，明显缩短NREM的第4期，用于夜惊恐和夜游症；4）依赖性和戒断症状轻；5）嗜睡等后遗症状轻；6）短暂记忆缺失；7）对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物代谢。已取代巴比妥类成为临床最常用已取代巴比妥类成为临床最常用的镇静催眠药。的镇静催眠药。应用应用:麻醉前给药麻醉前给药:使病人镇静,减少麻醉药用量 失眠失眠:现已取代巴比妥成为首选的催眠药,对焦虑性失眠疗效尤佳.3 3.抗惊厥抗惊厥、抗抗癫痫癫痫 具有很强的抗具有很强的抗惊厥和抗癫痫作用惊厥和抗癫痫作用 临床应用临床应用：惊厥惊厥：辅助治疗破伤风辅助治疗破伤风、子子痫痫、小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥小儿高热惊厥及药物中毒性惊厥。癫痫癫痫持续状态持续状态：疗效显著：疗效显著，静脉注射静脉注射diazepamdiazepam是临床治疗是临床治疗癫痫癫痫持续状态的首持续状态的首选药物选药物。4.4.中枢性肌肉松弛中枢性肌肉松弛 Diazepam有较强的肌肉松弛作用，可缓解动物的去大脑僵直，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。发挥肌肉松弛作用时一般不影响正常活动。作用机制：小剂量作用机制：小剂量时抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用；较大剂量较大剂量时增强脊髓神经元的突触前抑制，抑制多突触反射。临床应用：1）脑血管意外、脊髓损伤等引起的中枢性肌肉强直；中枢性肌肉强直；2）缓解局部关节病变、腰肌劳损及内镜检查所致的肌肉痉挛肌肉痉挛；3）加强全麻加强全麻药的肌松作用。药的肌松作用。5.5.其他：其他：1 1）记忆缺失：记忆缺失：较大剂量可致暂时性记忆缺失。常用作心脏电击复律及各常用作心脏电击复律及各种内窥镜检查前用药。种内窥镜检查前用药。2 2）呼吸功能）呼吸功能：较大剂量可轻度抑制肺泡换气功能，有时可致呼吸性酸中毒，对慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加剧。3 3）心血管系统）心血管系统：较大剂量可降低血压、减慢心率。作用机制作用机制 增强r-氨基丁酸(GABA)能神经的抑制作用:安定与苯二氮卓(BZ)受体结合促进GABA与GABA受体结合Cl-通道开放的频率Cl-内流神经细胞超极化抑制效应.通过增强r-氨基丁酸(GABA)的抑制作用,为其产生抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥及中枢性肌松等多种药理作用的主要机制所在.【体内过程体内过程】1 1、口服后吸收迅速而完全，经口服后吸收迅速而完全，经0.50.5 1.5 h1.5 h达峰浓度，故常用口服给药；达峰浓度，故常用口服给药；2 2、肌内注射，、肌内注射，吸收缓慢而不规则；吸收缓慢而不规则；临床上急需发挥疗效时应临床上急需发挥疗效时应静脉注射给药静脉注射给药。3 3、易透过血脑屏障和胎盘屏易透过血脑屏障和胎盘屏障障；4 4、与血浆蛋白结合率高达、与血浆蛋白结合率高达95%95%以上。以上。5 5、t1/21-2天天，代谢物仍可有活性且作用时间更长代谢物仍可有活性且作用时间更长如：如：desmethyldiazepamdesmethyldiazepam（t t1/21/22 2-5 5天）、天）、oxazepamoxazepam和和temazepamtemazepam，最后形成葡萄糖醛酸，最后形成葡萄糖醛酸结合物由尿排出结合物由尿排出(Fig.15(Fig.15-2)2)。不良反应 1.常见副作用:嗜睡.乏力等.2.大剂量偶见共济失调.手震颤.3.中毒可见运动失调.肌无力,甚至昏迷和呼吸和循环功能抑制.4.长期服用有耐受性和成瘾性,但成瘾性轻且发生率较低.5.孕妇(可能致畸胎)和哺乳妇禁用;用药期间禁止饮酒,因乙醇能加强安定的毒性.【药物相互作用药物相互作用】1 1、与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中与其他中枢抑制药、乙醇合用时，中枢抑制作用增强，如临床需合用时宜降低枢抑制作用增强，如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护患者。剂量，并密切监护患者。2 2、肝药酶诱导剂如：、肝药酶诱导剂如：rifampicin、carbamazepine、sodium phenytoin或或phenobarbital等药物可显著加快其代谢，等药物可显著加快其代谢，增加清除率，增加清除率，t1/2缩短；缩短；3 3、肝药酶抑制剂如、肝药酶抑制剂如cimetidine等药物可抑等药物可抑制其代谢，致清除率降低，制其代谢，致清除率降低，t t1/21/2延长。延长。ChlordiazepoxideChlordiazepoxide 又称利眠宁，又称利眠宁，长效长效BZBZ类镇静催眠药类镇静催眠药。起效较慢。起效较慢。代谢物代谢物desmethyldiazepamdesmethyldiazepam等，仍具活性，且代谢等，仍具活性，且代谢缓慢，故长期应用易致积聚缓慢，故长期应用易致积聚。原形及代谢物均由尿。原形及代谢物均由尿排出。排出。主要用于主要用于：抗焦虑；抗焦虑；催眠；催眠；酒精戒断症酒精戒断症，必要时可必要时可以重复注射以重复注射。奥沙西泮奥沙西泮OxazepamOxazepam 又称去甲羟安定、舒宁，又称去甲羟安定、舒宁，短效短效BZBZ类镇静类镇静催眠药。催眠药。消除消除t t1/21/2为为5 5 10 h10 h。在肝脏与葡萄。在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活，代谢物及少量原形药由糖醛酸结合而灭活，代谢物及少量原形药由尿排出。尿排出。抗焦虑及抗惊厥作用较强，催眠作用较弱抗焦虑及抗惊厥作用较强，催眠作用较弱。主要用于焦虑症，也用于癫痫和失眠的辅助主要用于焦虑症，也用于癫痫和失眠的辅助治疗治疗。不良反应与。不良反应与diapezamdiapezam相同。相同。硝西泮硝西泮NitrazepamNitrazepam 又称硝基安定，又称硝基安定，是中效是中效BZBZ类镇静催眠抗惊厥类镇静催眠抗惊厥药。药。用于惊厥患者的抽搐；抗癫痫用于惊厥患者的抽搐；抗癫痫：对：对癫癫痫痫持持续状态续状态有显著疗效，与其他抗惊厥药合用有协有显著疗效，与其他抗惊厥药合用有协同作用，可用于混合型癫同作用，可用于混合型癫痫痫，尤适于，尤适于婴儿痉挛婴儿痉挛及阵发性肌痉挛及阵发性肌痉挛。亦可用于。亦可用于麻醉前给药麻醉前给药。肺功能不全者禁用。服药期间应禁酒，与肺功能不全者禁用。服药期间应禁酒，与乙醇合用有致死的报道。长期应用会产生依赖乙醇合用有致死的报道。长期应用会产生依赖性。性。艾司唑仑艾司唑仑 EstazolamEstazolam 又称舒乐安定，又称舒乐安定，为新型为新型BZBZ类药物，中效类药物，中效BZBZ类类镇静催眠药，化学结构与镇静催眠药，化学结构与alprazolamalprazolam相似。本药服药后相似。本药服药后40 min40 min左左右即可入睡，维持睡眠达右即可入睡，维持睡眠达5 5 8 h8 h，消除，消除t t1/21/2为为1010 30 h30 h。具有具有较强较强的镇静催眠、抗惊厥、抗焦的镇静催眠、抗惊厥、抗焦虑作用，肌肉松弛作用虑作用，肌肉松弛作用较弱较弱。氟西泮氟西泮 FlurazepamFlurazepam 又称氟安定，作用与又称氟安定，作用与diazepamdiazepam相似。但相似。但其其催眠作用较强催眠作用较强，是，是长效长效BZBZ类类镇静催眠镇静催眠药。药。偶可引起精神紊乱。长期应用可引偶可引起精神紊乱。长期应用可引起依赖性，本药宜短期应用或间断应用。起依赖性，本药宜短期应用或间断应用。三唑仑三唑仑TriazolamTriazolam TriazolamTriazolam是是短效短效BZBZ类镇静催眠药类镇静催眠药，特点：，特点：1.1.是诱导入睡迅速，口服后是诱导入睡迅速，口服后1515 30 min30 min即可生效，即可生效，达峰时间约达峰时间约1.3h1.3h，消除消除t t1/21/2为为2 2 3h3h，血浆蛋白结，血浆蛋白结合率约合率约90%90%。在肝内代谢，用药后极少蓄积。在肝内代谢，用药后极少蓄积。2.2.临床用于各种类型失眠症，无宿醉现象，为临床用于各种类型失眠症，无宿醉现象，为临床临床常用的催眠药之一常用的催眠药之一。3.3.应用较大剂量时顺行性记忆缺失和异常行为应用较大剂量时顺行性记忆缺失和异常行为发生发生率增高，长期用药可产生依赖性率增高，长期用药可产生依赖性。劳拉西泮劳拉西泮LorazepamLorazepam 短效短效BZBZ类镇静催眠药。类镇静催眠药。与与oxazepamoxazepam作用作用相似，相似，抗焦虑及抗惊厥作用较强，催眠作用抗焦虑及抗惊厥作用