药品赋型剂的素材.ppt

Shanghai 2004 1 药品赋型剂的分析药品赋型剂的分析 张学明博士张学明博士 Apotex Inc.Shanghai 2004 2 课程安排课程安排 为什么需要分析为什么需要分析赋型剂赋型剂?液体药品中常用的液体药品中常用的赋型剂赋型剂 分析方法的建立分析方法的建立/选择选择 NASONEX中赋型剂的定量中赋型剂的定量 建议验证元素建议验证元素 常见问题与解决方案常见问题与解决方案 本课测验本课测验 Shanghai 2004 3 为什么为什么赋型剂赋型剂需要分析需要分析 质控放行测试 预制剂研究 拆解制剂研究 Shanghai 2004 4 质控放行研究质控放行研究 在生产稳定性研究批量产品和市场化批量产品前，所有的赋型剂都必须公布，而在质控放行研究中，赋型剂的纯度也必须按照法定方法或生产厂家特殊要求来确定 Shanghai 2004 5 预制剂研究预制剂研究 在许多情况下，由于药品-赋型剂相互作用导致那些使用特殊赋型剂的制剂中的药物活性物质稳定性降低，这方面的信息应该尽早在产品开发的过程中知道。Shanghai 2004 6 预制剂研究预制剂研究(续续)在液体制剂情况下，研究是在赋型剂溶液中进行的。这些可以是重金属（没有或已经与螯合剂例如EDTA螯合），或者是抗氧化剂（在或者氧气或者氮气环境下）。分析赋型剂例如EDTA或抗氧化剂通常应该在过程中进行。Shanghai 2004 7 预制剂研究预制剂研究(续续)另一个例子是在制剂开发过程中，赋型剂和包装材料之间的相互作用也总需要观察。例如，氯苯甲烷铵由于其对高分子表面的强吸收应该避免使用。Shanghai 2004 8 制剂拆解研究制剂拆解研究 为何要进行制剂拆解？仿制药公司在开发产品中要用参照药品。Shanghai 2004 9 制剂拆解研究制剂拆解研究(续续)向药品评审机构例如FDA申报简化药品申报(ANDAs)，在体生物等效性和生物利用度需要参照RLD（参照药品）进行研究。Shanghai 2004 10 制剂拆解研究制剂拆解研究(续续)但是，在一些情况下，在体生物等效性和生物利用度可以免去进行。符合减免条件的仿制药品种类包括（不限于）：Shanghai 2004 11 制剂拆解研究制剂拆解研究(续续)仅用于注射的针剂溶液或眼/耳溶液 诸如气体的吸入剂，例如吸入型药品或吸入型麻醉剂。Shanghai 2004 12 制剂拆解研究制剂拆解研究(续续)皮肤用溶液、口服溶液、酏剂、糖浆、酊剂或类似的可溶解的形式;鼻用气雾剂、鼻用溶液和悬浊液。Shanghai 2004 13 制剂拆解研究制剂拆解研究(续续)一般地，考虑免做在体生物等效性和生物利用度的仿制药品包括和参照药品本质上一样的可以定性分析的非活性成分（Q1）和可以定量分析的非活性成分（Q2）在这个定义中，“定量本质一样”意指在仿制药品中的非活性成分数量与浓度与参照样品相比不相差5%。Shanghai 2004 14 制剂拆解研究制剂拆解研究(续续)因此，这些要求对于任何开发上述类别的仿制药品的公司都是一个挑战。Shanghai 2004 15 液体药品中常用的赋型剂液体药品中常用的赋型剂 液体药品包括：口服液 口服悬浊液 ,乳状液 吸入液 外用液 外用半固体 眼药水 注射液 鼻用溶液/悬浊液 Shanghai 2004 16 液体药品中常用的赋型剂液体药品中常用的赋型剂（续）（续）抗微生物剂 乙醇 苯甲酸 山梨酸 羟激苯甲酸脂 苯乙醇 氯苯甲烷铵 Shanghai 2004 17 液体药品中常用的赋型剂液体药品中常用的赋型剂（续）（续）抗氧化剂 抗坏血酸 柠檬酸 偏亚硫酸氢钠 硫酸氢钠 Shanghai 2004 18 液体药品中常用的赋型剂液体药品中常用的赋型剂（续）（续）悬浊剂 微晶纤维素 羧甲纤维素钠 聚乙烯吡咯烷酮 黄原胶 胶质等 Shanghai 2004 19 液体药品中常用的赋型剂液体药品中常用的赋型剂（续）（续）乳化剂 阿拉伯树胶 甲基纤维素 甘油 多乙氧基醚 山梨聚脂 脂肪酸 聚乙烯醇 Shanghai 2004 20 液体药品中常用的赋型剂液体药品中常用的赋型剂（续）（续）增甜剂 糖：蔗糖,葡萄糖,糖浆和蜂蜜 山梨糖 甘露醇 糖精 天(门)冬氨酰苯丙氨酸甲酯等 Shanghai 2004 21 液体药品中常用的赋型剂液体药品中常用的赋型剂（续）（续）粘度增强剂 糖 聚乙烯醇 聚烯吡酮 纤维素 絮凝化剂 电解质 聚合物 淀粉 Shanghai 2004 22 液体药品中常用的赋型剂（续）液体药品中常用的赋型剂（续）增湿剂 多乙氧基醚 山梨聚脂 凝胶剂 白明胶 果胶 黄原胶质 缓冲剂 硼酸盐 柠檬酸盐 磷酸盐 Shanghai 2004 23 分析方法的建立与选择分析方法的建立与选择 在建立一个分析方法前，制剂中的赋型剂需要予以鉴别。有几个参考资源可以获得需要的信息：.产品专文（内置说明书）PDR(US)CPS(Canada)方法的建立与验证主要根据制剂中赋型剂的类型和数量 Shanghai 2004 24 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）两类方法:专属法 专属法用于分离潜在的干扰物和仅仅测试感兴趣的被分析物 色谱方法 HPLC,GC,IC,HPLC/MS,GC/MS Shanghai 2004 25 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）非专属方法 一个非专属性方法测量一个样品溶液的性质而不是分离地测量溶液中的被分析物 重量分析法、紫外-可见光、原子吸收、ICP、电导、pH,水含量 Shanghai 2004 26 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）由于柱子制造技术的进步和检测器的多种选择性，HPLC正在广泛地用于制药业中赋型剂的分析方面 Shanghai 2004 27 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）经验表明，预制剂和制剂分解研究中90%赋型剂的定量是通过HPLC来完成的 为了建立一个精度、准确度、选择性和灵敏度都满意的HPLC方法，需要首先了解HPLC分离原理 Shanghai 2004 28 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）选择一个分离技术 反相技术 常规相技术 离子色谱/离子交换 大小排除 Shanghai 2004 29 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）HPLC的硅充填 硅是使用最多的HPLC充填物 有利的物理性质 球型形状 颗粒大小分布窄 高机械强度 颗粒大小选择：3um,5 um 和 10um 孔径大小选择：80 A,300A,1000A Shanghai 2004 30 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）表面易修改 选择键合相 与水和所有有机溶剂匹配 不溶解Insoluble 无反应活性 大小不变化 不利的化学特性 硅在高pH下会溶解 硅表面是酸性的 Shanghai 2004 31 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）硅表面硅表面 硅烷醇自由基 硅氧烷键 硅烷醇偶合 通过氢键结合的硅烷醇 Shanghai 2004 32 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）二级滞留反应二级滞留反应 R3N:+HO Si R3 N:HO Si 氢键形成 R3NH+(X+)-0-Si(R3NH+)-0-Si-+X+离子交换 Shanghai 2004 33 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）键合相柱子的制备键合相柱子的制备 Shanghai 2004 34 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）RP柱子的选择 硅烷的选择-单功能或多功能 键合的完成程度 部分或全部完成反应 有或者没有保护端点封闭 键合化学本身 Shanghai 2004 35 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）最常用的键合相是十八烷基硅(ODS),C18.粗糙的，滞留性的。将近80%的HPLC应用使用这中键合相 C3,C4 柱子滞留性能要差，更不稳定，通常用作分析诸如蛋白质的大分子。苯柱自的滞留性中等。内含极性类似于C8,C18，但是可以用于100%水相。例如：Symmetry Shield,XTerra,Discovery CN 柱子是一种中等滞留性能，也常用于常规相。NH2 柱子的滞留性能较弱，更多地是用于常规相。Shanghai 2004 36 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）选择检测器 检测器 LOQ(g)灵敏度 UV-Vis 固定 10-9 没有影响 UV-Vis 改变 10-9 没有影响 荧光 10-12 没有影响 折射率 10-6 流动、温度、流出 电导 10-9 流动、温度 Shanghai 2004 37 分析方法的建立与选择（续）分析方法的建立与选择（续）分辨率（分辨率（R）的三项式）的三项式 Shanghai 2004 38 分辨率（分辨率（R）的三项式（续）的三项式（续）N 取决于 柱子的长度 固定相的颗粒大小和大小 柱子是如何充填的 流动相速率 HPLC系统i.d.与色谱消散有关的因子 Shanghai 2004 39 分辨率（分辨率（R）的三项式（续）的三项式（续）N的实际估算:N=3000L/dp L=柱子长度（厘米）Dp=颗粒大小（微米）Shanghai 2004 40 分辨率（分辨率（R）的三项式（续）的三项式（续）Van Deemter 方程 HETP=A=B/u+Cu A:Eddy扩散 B:纵向扩散 C:传质量 u:流动相速率 Shanghai 2004 41 Shanghai 2004 42 分辨率（分辨率（R）的三项式（续）的三项式（续）K 取决于 流动相强度/极性 柱子极性 最佳K 范围:简单样品混合物K 2-7 复杂样品混合物K 2-20 3-规律 每10%有机溶剂可改变 K值2-3倍 Shanghai 2004 43 分辨率（分辨率（R）的三项式（续）的三项式（续）取决于:化合物的物理和化学结构 柱子的化学 流动相化学/极性 流动相pH 流动相离子强度 流动相添加物 Shanghai 2004 44 流动相最优化流动相最优化 在RP-HPLC中常用的有机溶剂 乙腈 甲醇 四氢呋喃 Shanghai 2004 45 流动相最优化流动相最优化(续续)溶剂 粘度(mPa.s)极性率 RI(25C)UV-cutoff(nm)乙腈 0.39 6.2 1.341 190 甲醇 0.52 6.6 1.326 210 四氢呋喃 0.47 4.2 1.405 280(220)水 0.95 9.0 1.333 190 常用溶剂常用溶剂 Shanghai 2004 46 流动相最优化流动相最优化(续续)溶剂和样品分子之间的主要作用 色散 偶极矩 氢键 介电作用 Shanghai 2004 47 溶剂和样品分子之间的主要作用溶剂和样品分子之间的主要作用 Shanghai 2004 48 功能基团的偶极矩功能基团的偶极矩(德拜德拜)基团基团 分子式分子式 偶极矩 Amine-N=0.8-1.4 Carboxylic acid-COOH 1.4 Hydroxy-OH 1.7 Halogen-F,-Cl,-Br,-I 1.6-1.8 Ketone-Co 2.7 Netro-NO2 3.2 Nitrile-C N 3.5 Sulfoxide-SO-3.5 Shanghai 2004 49 流动相最优化流动相最优化(续续)流动相的极性 P=a Pa+b Pb P(10%MEOH/Water)=6.6x0.1+9.0 x0.9=8.76 P(20%MEOH/water)=6.6x0.2+9.0 x0.8=8.52 Shanghai 2004 50 流动相最优化流动相最优化(续续)-0.8-0.6-0.4-0.200.20.40.60.811.230%CAN50%ACN%OrganicLog KCpd ACpd BCpd CCpd DCpd EPlot of Log K