药剂学第十六章固体分散技术介绍.ppt

第三篇第三篇 制剂新技术制剂新技术 第十六章第十六章 固体分散技术固体分散技术 一、概述一、概述 二、常用载体材料二、常用载体材料 三、速释原理及类型三、速释原理及类型 四、固体分散体的制备四、固体分散体的制备 五、固体分散体的物相鉴别五、固体分散体的物相鉴别 固体分散体固体分散体（solidsolid dispersiondispersion）系指药系指药物高度均匀分散在适宜的载体物质中所物高度均匀分散在适宜的载体物质中所形成的一种固体物质形成的一种固体物质，又称固体分散体又称固体分散体系系。将药物制成固体分散体所采用的制剂将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术技术称为固体分散技术。第一节第一节 概述概述 固体分散技术的特点是提高难溶性药物固体分散技术的特点是提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸收和生物利用度。收和生物利用度。难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。固体分散体可看做是中间体，用以制备固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的药物的 速释或缓释制剂，也可制备肠速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。溶制剂。制成固体分散体的特点制成固体分散体的特点：增加难溶性药物的溶解度和溶出速率；增加难溶性药物的溶解度和溶出速率；控制药物释放；控制药物释放；掩盖药物的不良嗅味和刺激性；掩盖药物的不良嗅味和刺激性；使液体药物固体化；使液体药物固体化；利用载体的包蔽作用利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化可延缓药物的水解和氧化增加药物的稳定性增加药物的稳定性。将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散剂散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药可降低药物的毒副作用物的毒副作用。固体分散体的缺点固体分散体的缺点：载药量小。不适合剂量较大的难溶性药载药量小。不适合剂量较大的难溶性药物。物。药物处于高度分散状态，久贮易产生老药物处于高度分散状态，久贮易产生老化现象（稳定性不高）。化现象（稳定性不高）。工业化生产困难。工业化生产困难。第二节第二节 载体材料载体材料 载体材料应具备的条件：无毒、无致癌载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。或缓释效果、廉价易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。肠溶性三大类。（一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料 常用高分子聚合物常用高分子聚合物、表面活性剂表面活性剂、有机有机酸以及糖类等酸以及糖类等。1聚乙二醇类聚乙二醇类 2聚维酮类聚维酮类 3有机酸类有机酸类 4表面活性剂类表面活性剂类 5糖类与醇类糖类与醇类 6.其它亲水性材料其它亲水性材料 1 1.聚乙二醇类聚乙二醇类 聚乙二醇聚乙二醇（PEGPEG）是最常用的水溶性载是最常用的水溶性载体之一体之一，是一大类结晶性高分子聚合物是一大类结晶性高分子聚合物的总称的总称。最常用的最常用的PEGPEG40004000和和PEGPEG60006000。最适合用于固体分散体的分子量在最适合用于固体分散体的分子量在10001000到到2000020000，熔点较低熔点较低（5555 6565），毒性毒性小小。化学性质稳定化学性质稳定（但但180180以上分以上分解解），能与多种药物配伍能与多种药物配伍。不干扰药物不干扰药物的含量分析的含量分析。药物为油类时药物为油类时，宜用分子量更高的宜用分子量更高的PEGPEG类作类作载体载体。单用单用PEGPEG60006000作载体作载体，则固体分散体则固体分散体变软变软，特别是温度较高时载体发粘特别是温度较高时载体发粘。2.2.聚维酮类聚维酮类 聚维酮聚维酮（PVPPVP）为无定形高分子聚合物为无定形高分子聚合物、无毒无毒、对热稳定对热稳定（150150变色变色），易溶于易溶于水和多种有机溶剂水和多种有机溶剂。由于熔点较高由于熔点较高，不不宜采用熔融法宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固而宜采用溶剂法制备固体分散物体分散物。PVP对许多药物有较强的抑晶作用对许多药物有较强的抑晶作用，用用PVP制成固体分散体制成固体分散体，其体外溶出度有其体外溶出度有明显提高明显提高，在体内起效快在体内起效快，生物利用度生物利用度也有显著改善也有显著改善。但但PVPPVP易吸湿易吸湿，制成的固体分散物对湿的制成的固体分散物对湿的稳定性差稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药贮存过程中易吸湿而析出药物结晶物结晶。如尼莫地平如尼莫地平PVPPVP固体分散物能固体分散物能显著提高尼莫地平的体外溶出速率显著提高尼莫地平的体外溶出速率，但但经相对湿度经相对湿度7575%，4040放置三个月后放置三个月后，溶溶出速率又回到原药的水平出速率又回到原药的水平。3有机酸类有机酸类 常用的有枸橼酸常用的有枸橼酸、琥珀酸琥珀酸、酒石酒石酸酸、胆酸胆酸、去氧胆酸等去氧胆酸等。此类载体材料的分子量较小此类载体材料的分子量较小，易易溶于水而不溶于有机溶剂溶于水而不溶于有机溶剂。本类不适用于对酸敏感的药物本类不适用于对酸敏感的药物。4表面活性剂类表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基乙烯基，是较理想的速效载体材料是较理想的速效载体材料。其其特点是溶于水或有机溶剂特点是溶于水或有机溶剂、载药量大载药量大、在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。最为常用的表面活性剂是泊洛沙姆最为常用的表面活性剂是泊洛沙姆188188（poloxamerpoloxamer188188），为片状固体为片状固体、毒性毒性小小、对粘膜刺激性极小对粘膜刺激性极小、可采用熔融法可采用熔融法和溶剂法制备固体分散体和溶剂法制备固体分散体，可大大提高可大大提高药物的溶出速率和生物利用度药物的溶出速率和生物利用度。5 5糖类与醇类糖类与醇类 糖类有右旋糖酐糖类有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇醇类有甘露醇、山梨醇山梨醇、木糖醇等木糖醇等。它们的特点是水溶性强它们的特点是水溶性强、毒性小毒性小，因分子中有多个羟基因分子中有多个羟基，可与药物以可与药物以氢键结合生成固体分散体氢键结合生成固体分散体，适用于适用于剂量小剂量小、熔点高的药物熔点高的药物，尤以甘露尤以甘露醇为最佳醇为最佳。6其它亲水性材料其它亲水性材料 一些常用的固体制剂优良辅料一些常用的固体制剂优良辅料，如改如改性淀粉性淀粉、微晶纤维素微晶纤维素、淀粉淀粉、低粘度低粘度HPMCHPMC、胃溶性聚丙烯酸树脂以及微粉胃溶性聚丙烯酸树脂以及微粉硅胶等也可用作固体分散体的载体硅胶等也可用作固体分散体的载体。它们具有良好的亲水性它们具有良好的亲水性，除起到药物除起到药物的分散作用外的分散作用外，本身还是优良的润湿本身还是优良的润湿剂剂、分散剂分散剂、助流剂或崩解剂助流剂或崩解剂。此此类固体分散体可采用溶剂分散法制备类固体分散体可采用溶剂分散法制备。（二）难溶性载体材料 1纤维素类纤维素类 2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 3脂质类脂质类 1纤维素类纤维素类 常用的是乙基纤维素常用的是乙基纤维素（ECEC），它只能它只能溶于乙醇溶于乙醇、苯苯、丙酮丙酮、CClCCl4 4等有机溶剂等有机溶剂、无毒无毒、无药理活性无药理活性，是一种理想的不溶是一种理想的不溶性载体材料性载体材料。多采用溶剂分散法制备多采用溶剂分散法制备（乙醇为溶剂乙醇为溶剂）缓释的固体分散体：缓释的固体分散体：ECEC的用量和粘度对药物的释放速率均有影的用量和粘度对药物的释放速率均有影响响，尤其是尤其是ECEC的用量影响更大；药物释放的用量影响更大；药物释放的机理是扩散控制的机理是扩散控制。加入加入HPCHPC、PEGPEG、PVPPVP等水溶性物质作致孔等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率剂可以调节释药速率，获得更为理想的缓获得更为理想的缓控释效果控释效果。2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 主要为为含季铵基的聚丙烯酸树脂主要为为含季铵基的聚丙烯酸树脂（商品名：商品名：EudragitEudragit，包括包括RLRL和和RSRS等等几种型号几种型号）。此类产品在肠液中不溶此类产品在肠液中不溶，在胃液中可在胃液中可溶胀溶胀，广泛用于制备缓释固体分散体广泛用于制备缓释固体分散体的材料的材料。也可在此类固体分散体中加入也可在此类固体分散体中加入PEGPEG或或PVPPVP等可调节释药速率等可调节释药速率。3脂质类脂质类 脂质类材料脂质类材料（如胆固醇如胆固醇、-谷甾醇谷甾醇、棕榈酸甘油酯棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯胆固醇硬脂酸酯、巴巴西棕榈蜡等西棕榈蜡等）也可作为载体制备缓释也可作为载体制备缓释的固体分散体的固体分散体。应采用熔融法制备应采用熔融法制备。这些脂质类载体可降低药物的释放速这些脂质类载体可降低药物的释放速率达到缓释的目的率达到缓释的目的。也可加入也可加入PVPPVP、表表面活性剂面活性剂、糖类等水溶性材料糖类等水溶性材料，以调以调节释放速率节释放速率，达到满意的缓释效果达到满意的缓释效果。（三）肠溶性载体材料（三）肠溶性载体材料 1纤维素类纤维素类 2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 1纤维素类纤维素类 常用的有醋酸纤维素酞酸酯常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAPCAP）、羟丙甲羟丙甲纤维素酞酸酯纤维素酞酸酯（HPMCPHPMCP，其商品有两种规格其商品有两种规格，分 别 为分 别 为 HPHP5050、HPHP5555）以 及 羧 甲 乙 纤 维 素以 及 羧 甲 乙 纤 维 素（CMECCMEC）等等，它们不溶于胃液它们不溶于胃液，但均能溶于但均能溶于肠液中肠液中。可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体，使使其只在肠道中释放和吸收其只在肠道中释放和吸收，使制剂获得较高的使制剂获得较高的疗效疗效（即生物利用度较高即生物利用度较高）。也可于制备缓释的固体分散体也可于制备缓释的固体分散体，控制药物的释控制药物的释放放，使制剂获得缓释的效果使制剂获得缓释的效果。2聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 常用聚丙烯酸树脂常用聚丙烯酸树脂号及号及号号，前者在前者在pHpH6 6以上的介质中溶解以上的介质中溶解，后后者在者在pHpH7 7以上的介质中溶解以上的介质中溶解，有时有时两者联合使用两者联合使用，可制成缓释速率可制成缓释速率较理想的固体分散体较理想的固体分散体。布 洛 芬 以布 洛 芬 以 EudragitEudragit L L-100100 及及 EudragitEudragit S S-100100共沉淀物中共沉淀物中5 5hrhr释释药药5050%,8 8h h释药近于完全释药近于完全。（一）速释原理 在固体分散体中，药物所处的分散状态在固体分散体中，药物所处的分散状态是加快药物溶出速率的重要因素。主要有以是加快药物溶出速率的重要因素。主要有以下两个方面：下两个方面：1.1.药物的高度分散性药物的高度分散性 药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。三、速释原理及类型三、速释原理及类型（2）无定形和微晶态分散）无定形和微晶态分散 在固体分散物中在固体分散物中，药物以无定型或亚稳态的药物以无定型或亚稳态的晶型存在晶型存在，处于高能状态处于高能状态，它们的