药剂学第6版.ppt

第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 第二节第二节 影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的生理因素 第三节第三节 影响药物吸收的物理化学因素影响药物吸收的物理化学因素 第四节第四节 剂型因素对药物吸收的影响剂型因素对药物吸收的影响 第五节第五节 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 膜转运（膜转运（membrane transport）：）：物质通过生物膜（细胞膜）的现象。物质通过生物膜（细胞膜）的现象。药物的吸收（药物的吸收（absorption）：）：药物从给药部位进入体循环的过程。药物从给药部位进入体循环的过程。口服药物吸收部位：口服药物吸收部位：胃、小肠、大肠。胃、小肠、大肠。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质（一一）生物膜的结构生物膜的结构 组成：磷脂质组成：磷脂质、蛋白质和少量糖类组成蛋白质和少量糖类组成。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 模模 型型 基基 本本 观观 点点 特特 点点 经典模型经典模型 1935 年，Danielli，Davson 脂质双分子构成；膜蛋白分布在脂质层的两侧；膜上分布有带电荷的小孔,水分能自由通过；载体和酶促系统,能与某些物质特异结合,进行物质转运。脂质双分子 液态镶嵌模型液态镶嵌模型 1972 年,Singer，Nicolson 球形蛋白和脂质的二维排列的流体膜。流动的脂质双分子层构成细胞膜的连续主体,蛋白质分子以不同的方式和深度嵌入磷脂双分子层。膜的流动性和不对称性；寡糖和多糖：存在于膜的外表 晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型 1975 年，Wallach 脂质能可逆地进行无序(液态)和有序(晶态)的相变过程。具有流动性的脂质是呈小片的点状分布 膜的流动性和完整性 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质（一一）生物膜的结构生物膜的结构 第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质（二）（二）生物膜性质生物膜性质 1.膜的流动性膜的流动性 脂肪酸链不饱和程度越大脂肪酸链不饱和程度越大,脂质的相变温度越低脂质的相变温度越低,流动性流动性越大越大;胆固醇增加膜脂质分子的有序性。胆固醇增加膜脂质分子的有序性。2.膜结构的不对称性膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。外在蛋白外在蛋白-非共价键结合于脂质双分子层的表面非共价键结合于脂质双分子层的表面,溶于水。溶于水。内在蛋白内在蛋白-整个脂质双分子层。整个脂质双分子层。3.膜结构的半透性膜结构的半透性 膜的液体脂质结构特征膜的液体脂质结构特征,脂溶性药物容易透过脂溶性药物容易透过,脂溶性很脂溶性很小的药物难以通过。小的药物难以通过。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 一、生物膜的结构与性质一、生物膜的结构与性质（三）（三）膜转运途径膜转运途径 1.细胞通道转运细胞通道转运(transcellular pathway)药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用,透过透过细胞而被吸收的过程。多数药物吸收的主要途细胞而被吸收的过程。多数药物吸收的主要途径。径。2.细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运(paracellular pathway)一些小分子物质经过细胞间连接处的微一些小分子物质经过细胞间连接处的微 孔进入体孔进入体循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道循环的过程。小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。转运吸收。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收*第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 二、药物转运机制二、药物转运机制 第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 药物跨膜转运示意图药物跨膜转运示意图*第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 二、药物转运机制二、药物转运机制 第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 药物转运机制及特点药物转运机制及特点 转运机制转运机制 转运形式转运形式 载体载体 机体能量机体能量 膜变形膜变形 被动转运被动转运 单纯扩散单纯扩散 无无(被动被动)不需要不需要 无无 膜孔转运膜孔转运 无无(被动被动)不需要不需要 无无 载体媒介转运载体媒介转运 促进扩散促进扩散 有有(主动主动)不需要不需要 无无 主动转运主动转运 有有(主动主动)需要需要 无无 膜动转运膜动转运 胞饮作用胞饮作用 无无(主动主动)需要需要 有有 吞噬作用吞噬作用 无无(主动主动)需要需要 有有 *第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 二、药物转运机制二、药物转运机制（一）被动转运（一）被动转运(Passive transport)是指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低是指存在于膜两侧的药物顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程。浓度一侧扩散的过程。1.单纯扩散：单纯扩散：药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。药物的跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。非解离型的脂非解离型的脂溶性药物溶性药物溶于液态脂质膜中溶于液态脂质膜中,容易透过细胞膜。容易透过细胞膜。绝大多数绝大多数有机弱酸或有机弱碱药物有机弱酸或有机弱碱药物。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 hCCDAkdtdCGI/)(/GIPCdtdC/Ficks 扩散定律：扩散定律：（一级速率过程）（一级速率过程）第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 二、药物转运机制二、药物转运机制（一）被动转运（一）被动转运(Passive transport)2.膜孔转运膜孔转运(membrane pore transport)在胃肠道上皮细胞膜上在胃肠道上皮细胞膜上 有约有约 0.40.8 nm大小的微孔大小的微孔,水溶性小分子药物的吸收通道。水溶性小分子药物的吸收通道。分子小于微孔的药物分子小于微孔的药物:水、乙醇、尿素、糖类等。水、乙醇、尿素、糖类等。大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过。大分子药物或与蛋白质结合的药物不能通过。膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子膜孔内含有带正电荷的蛋白质或吸附有阳离子,阴离子阴离子()。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 二、药物转运机制二、药物转运机制（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport)借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程。1.促进扩散促进扩散(facilitated diffusion)细胞膜载体的帮助下,膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。有些药物虽然水溶性不好,脂溶性也较差,但也能观察到有较好的透膜吸收。膜结构中的特殊蛋白 转运机制：转运机制：细胞膜上的载体蛋白在膜外侧与药物结合后,通过蛋白质的自动旋转或变构将药物转入细胞膜内。特殊载体蛋白与药物的结合能提高其脂溶性。氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季镀盐类 第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 二、药物转运机制二、药物转运机制（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport)2.主动转运主动转运(active transport)借助载体或酶促系统借助载体或酶促系统,药物从膜低浓度侧向高药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运浓度侧的转运。生物体内一些必须物质：生物体内一些必须物质：Eg.K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素、单糖、氨基酸、水溶性维生素、有机弱酸、弱碱等弱电介质的离子型。有机弱酸、弱碱等弱电介质的离子型。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收*第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 二、药物转运机制二、药物转运机制（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport)2.主动转运主动转运(active transport)主动转运特点主动转运特点 逆浓度梯度转运；逆浓度梯度转运；需要消耗机体能量需要消耗机体能量,细胞代谢产生的细胞代谢产生的ATP 提供；提供；需要载体参与需要载体参与,载体物质通常与药物有高度的选择性；载体物质通常与药物有高度的选择性；主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关；主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关；结构类似物能产生竞争性抑制作用；结构类似物能产生竞争性抑制作用；受代谢抑制剂的影响；受代谢抑制剂的影响；有结构特异性和部位特异性有结构特异性和部位特异性,如如VB2 和胆酸和胆酸-小肠上端小肠上端,VB12 回肠末端吸收。回肠末端吸收。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收*第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 二、药物转运机制二、药物转运机制（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport)第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 浓度浓度 转移速率转移速率 被动转运被动转运 载体媒介转运载体媒介转运 被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 二、药物转运机制二、药物转运机制（二）载体媒介转运（二）载体媒介转运(Carrier-mediated transport)药物溢出泵药物溢出泵(Drug flux pump)细胞膜上的 P-糖蛋白(P-glycoprotein)可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。P-糖蛋白广泛的存在于人体各组织 细胞中,如肾小管上皮细胞、脑组织、肠上皮细胞。存在于肠上皮细胞刷状缘膜中的 P-糖蛋白能将药物从浆膜侧泵回 至粘膜侧而进入肠腔排出。第一节第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收药物的膜转运与胃肠道吸收 第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收 二、药物转运机制二、药物转运机制（三）膜动转运（三）膜动转运(Membrane mobile transport)通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。到细胞外的转运过程。入胞作用入胞作用(Endocytosis)药物借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲和力而附着与细胞膜上药物借助与细胞膜上某些蛋白质的特殊亲和力而附着与细胞膜上,通过细胞膜的凹陷进入细胞内而形成小泡通过细胞膜的凹陷进入细胞内而形成小泡,包裹药物的小泡逐渐包裹药物的小泡逐渐与细胞膜表面断离与细胞膜表面断离,进入细胞内进入细胞内,完成转运过程。完成转运过程。蛋白质和多肽类药物的吸收蛋白质和多肽类药物的吸收。（小肠下端）。（小肠下端）出胞作用出胞作用(exocytosis):向细胞外释放的过程（向细胞外释放的过程（胰岛素分泌胰岛素分泌）。）。转运方式：转运方式：胞饮作用胞饮作用(pinocytosis):摄取的药物为溶解物或液体摄取的药物为溶解物或液体。吞噬作用吞噬作用(phag