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药 剂 学 梁伟健梁伟健 2016年年05月月 主要内容主要内容 一、药剂学概论一、药剂学概论 二、药剂学的发展二、药剂学的发展 三、药物剂型三、药物剂型 四、四、辅料在辅料在药物药物制剂中的应用制剂中的应用 五、假药、劣药五、假药、劣药 六、GMP和ISO9000 七、胰岛素泵的介绍 药物与药品的区别？药物与药品的区别？药物（药物（drugs）：具有生物活性的物质（原料药），不能）：具有生物活性的物质（原料药），不能 直接用于患者。直接用于患者。药品（药品（medicines)：临床上用于患者的最终产品。：临床上用于患者的最终产品。药物药物加工加工药品药品 药剂学：研究药物制剂的基本理论、处方设计、生产工艺、质量控制和合理使用的综合性应用技术学科。一、一、药剂学概念药剂学概念 剂型：药物用于诊断、治疗及预防疾病 的应用形式形式。如散剂、颗粒剂、片剂、注射剂等如散剂、颗粒剂、片剂、注射剂等 一、一、药剂学概念药剂学概念 一、一、药剂学概念药剂学概念 制剂：根据国家药品标准，将药物按 剂型制成一定规格规格并符合质量 标准的药剂。如生理盐水如生理盐水0.9%0.9%、阿司匹林肠溶片、阿司匹林肠溶片25mg25mg100100片片 制剂在制剂厂和医院制剂室生产制剂在制剂厂和医院制剂室生产 一、一、药剂学概念药剂学概念 一、一、药剂学概念药剂学概念 药剂：制剂和方剂的总称。方剂：根据医师处方处方专为 某一患者调配并明确指明 用法和用量药剂。方剂一般在医院药房调剂方剂一般在医院药房调剂 古代成绩辉煌：商代（公元前1766）已使用汤剂 最早的医药经典文献黄帝内经 东汉张仲景伤寒杂病论、金匮要略记载10余种剂型 唐代新修本草世界上最早的药典 宋代太平惠民和剂局方是我国最早的一部国家制剂规范 明代李时珍本草纲目收载剂型61种 近代日渐衰败 现代奋起直追 二、药剂学的发展 1、国内药剂学的发展 埃及与古巴比伦王国 伊伯氏纸草本（公元前1552）记载了 多种剂型 希波克拉底（公元前160-377）创立医药学 格林（公元129-199）奠定了欧洲药剂学的基础 格林制剂 1847年：莫尔出版药剂工艺学 1843年：模印片 1847年：硬胶囊剂 1876年：发明压片机-机械化生产 1886年：发明安瓿-注射剂 二、药剂学的发展 2、国外药剂学的发展 19世纪，医药工业兴起，以剂型和制备为中心的药剂学 20世纪50年代，物理药剂学时代，1947年：缓释制剂 20世纪60-70年代，生物药剂学时代，1970年：缓释靶向制剂 20世纪80年代，临床药学时代，反应停、乙烯雌酚等危害严重 的药害事故 20世纪90年代，药物传递系统DDS时代，新辅料、新剂型 我国对中药制剂的研究 二、药剂学的发展 3、现代药剂学的发展 第一代传统剂型：简单加工供口服与外用的汤、酒、炙、条、膏、丹、丸、散剂。第二代常规剂型：随着临床用药的需要，给药途径的扩大和工业机 械化与自动化，产生的片剂、注射剂、胶囊剂和气雾剂等。第三代缓控释剂型：以疗效仅与体内药物浓度有关而与给药时间无 关这一概念为基础的剂型，它们不需要频繁给药，能在较长时间内 维持药物的有效浓度。第四代靶向剂型：以将药物浓集于靶器官、靶组织、靶细胞或细胞 器为目的的靶向给药系统。显然，这种剂型提高了药物在病灶部位 的浓度，减少在非病灶部位的分布，所以能够增加药物的治疗指数 并降低毒副作用。第五代时间脉冲释药剂型。二、药剂学的发展 4、剂型的发展 按形态分类 按给药途径分类 按分散系统分类 按制法分类：如浸出制剂、无菌制剂 三、药物剂型 （一）剂型的分类 气体剂型 液体剂型 半固体剂型 固体剂型 经胃肠道给药：散剂、片剂、颗粒剂等散剂、片剂、颗粒剂等 非胃肠道给药：注射剂、注射剂、栓剂、呼吸道给药栓剂、呼吸道给药剂等剂等 药物易受药物易受胃酸胃酸破坏或破坏或肝肝脏代谢脏代谢，引起生物利用，引起生物利用度低的问题度低的问题 分散系统：一种或几种物质（分散相分散相）分散于另一物质 （分散介质分散介质）所形成的系统。溶液型 胶体溶液型 乳剂型 混悬型 气体分散型 其他：固体分散型、微粒分散型 三、药物剂型 （二）按分散系统分类 药物以分子或离子状态分散在分散介质中形成均匀分散体系,也称低分子溶液。分散相直径小于分散相直径小于1nm1nm 均相，热力学稳定均相，热力学稳定 三、药物剂型 1、溶液型 2、胶体溶液型 高分子溶液/亲水胶体溶液：高分子化合物分散在分散介质 中形成的均匀分散系统 溶胶剂/疏水胶体溶液：固体分散在分散介质中形成的不均 匀分散系统 分散相直径在分散相直径在1 1100nm100nm之间之间 高分子胶体溶液：均相，热力学稳定高分子胶体溶液：均相，热力学稳定 溶胶剂：非均相，热力学不稳定溶胶剂：非均相，热力学不稳定 透明透明 真溶液真溶液 透明透明 假溶液假溶液 液体分散相以液滴状态分散在液体分散介质中形成不均匀 分散系统。分散相直径在分散相直径在0.10.11010m m之间之间 非均相，热力学不稳定非均相，热力学不稳定 三、药物剂型 3、乳剂型 4、混悬型 固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成不均匀分散系统 分散相直径在分散相直径在0.10.11010m m之间之间 非均相，热力学不稳定非均相，热力学不稳定 分散系统类型分散系统类型 粒子大小粒子大小 （nmnm）特特 征征 溶液型 低分子溶液/真溶液 1 以小分子或离子分散，均匀体系，热力学稳定 胶 体 溶 液 高分子溶液剂/亲水胶体溶液 1100 高分子化合物以分子分散，均匀，稳定 溶胶剂/疏水胶体溶液 1100 固体以胶体微粒/分子团分散，非均匀，不稳定 乳剂 100 液体以液滴/分子团分散在液体中 非均匀，不稳定 混悬剂 100 以固体微粒/分子团分散，非均匀，不稳定 粒子粒子 100nm100nm 外观透明外观透明 三、药物剂型 液体或固体药物以微粒状态分散在气体分散介质中形成 不均匀分散系统。如，气雾剂、喷雾剂等如，气雾剂、喷雾剂等 三、药物剂型 5、气体分散型 6、其他 固体分散型：固体药物以聚集体状态存在的体系 如，散剂、丸剂、胶囊剂、片剂等如，散剂、丸剂、胶囊剂、片剂等 微粒分散型：微米级，如微囊、微球、脂质体、乳剂等微米级，如微囊、微球、脂质体、乳剂等 纳米级，如纳米囊、纳米粒、纳米脂质体，亚微乳等纳米级，如纳米囊、纳米粒、纳米脂质体，亚微乳等 三、药物剂型 （三）剂型的重要性 不同给药途径血药浓度曲线示意图不同给药途径血药浓度曲线示意图 改变药物的作用性质 改变药物的作用速度 降低药物毒副作用 产生靶向作用 影响药效发挥 三、药物剂型 （三）剂型的重要性 硫酸镁口服剂型用作泻下药，但5注射液静滴产生镇静作用 利凡诺（依沙吖啶）1注射液用作中期引产，0.10.2溶液局部涂抹有杀菌作用 不同剂型改变药物不同剂型改变药物的的作用性质作用性质 例如注射剂、吸入气雾剂等起效快，常用于急救 丸剂、缓控释制剂、植入剂等作用缓慢，属于长效剂 吸收速度：溶液剂散剂颗粒剂胶囊剂包衣剂 不同剂型改变药物不同剂型改变药物的作用速度的作用速度 安茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的毒副作用，若制成栓剂则可消除这种毒副作用；缓控释制剂能保持血药浓度平稳，避免血药浓度的峰谷现象，从而降低药物的毒副作用 不同剂型改变药物不同剂型改变药物的毒副作用的毒副作用 （三）剂型的重要性 三、药物剂型 含微粒结构的静脉注射剂，如脂质体、微球、微囊等进入血液循环系统后，被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬。从而使药物浓集于肝、脾等器官，起到肝、脾的被动靶向作用 有些剂型产生靶有些剂型产生靶向作用向作用 固体剂型，如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会对药效产生显著的影响，特别是药物的晶型、粒子的大小发生变化时直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效果 有些剂型影响疗有些剂型影响疗效效 三、药物剂型 （三）剂型的重要性 四、辅料在药物制剂中的应用 药物制剂由活性成分的原料和辅料组成，因此辅料是制剂药物制剂由活性成分的原料和辅料组成，因此辅料是制剂生产中必不可少得重要组成部分。生产中必不可少得重要组成部分。（一）、（一）、使用辅料的目的在于：使用辅料的目的在于：1 1、利于制剂形态的形成：、利于制剂形态的形成：如液体制剂加入溶剂；片剂中加入稀释剂、黏合剂；软膏剂、栓剂中加入基质等使制剂具有形态特征。2 2、制备过程顺利进行：、制备过程顺利进行：液体制剂加入助溶剂、助悬剂、乳化剂等；固体制剂中加入助流剂、润滑剂可改善物料的粉体性质，使固体制剂的生产顺利进行。药物制剂药物制剂=原料原料+辅料辅料 四、辅料在药物制剂中的应用 （一）、（一）、使用辅料的目的在于：使用辅料的目的在于：3 3、提高药物稳定性：、提高药物稳定性：如化学稳定剂、物理稳定剂（助悬剂、乳化剂等）、生物稳定剂（防腐剂）等。4 4、调节有效成分作用或改善生理要求：、调节有效成分作用或改善生理要求：如使制剂具有速释性、缓释性、肠溶性、靶向性、热敏性、生物黏附性、体内可降解的各种辅料；还有生理需求的缓冲剂、等渗剂、矫味剂、止痛剂、色素等。四、辅料在药物制剂中的应用 （二）、（二）、辅料的辅料的影响影响：辅料是制约药物新剂型、新制剂、新技术发展的重要因素之一。药物剂型的改进 制剂新技术的应用新剂型的研究等工作/都要求有各种各样的药用辅料 一种新辅料的发现对药物制剂研究可能带来一场革命也可能给生产厂家带来巨大利益研究开发新辅料对提高制剂整体水平开发新剂型有重要意义 四、辅料在药物制剂中的应用 （二）、齐二药事件（二）、齐二药事件 四、辅料在药物制剂中的应用 （二）、齐二药事件（二）、齐二药事件 事件简介：事件简介：2006年4月底，广东中山三院传染病科先后发现多例急性肾功能衰竭，于是，院方立即组织多学科的专家会诊，结果发现，所有出现不良反应的患者，都注射过同一种药物齐齐哈尔第二制药有限公司生产的亮菌甲素注射液。抽样送药检所检验发现齐药二厂生产的亮菌甲素注射液里含有大量工业原料二甘醇，导致患者急性肾衰竭死亡。调查发现齐齐哈尔第二制药有限公司贪图便宜，在没有核实对方供应商的合法性资料就贸然购进由二甘醇假冒的丙二醇，在公司检验发现有问题时，出具虚假的检验合格报告书，导致工业用二甘醇被投入了药品生产。假药：有下列情形之一的，为假药：成分成分与国家药品标准规定的成分不符合；非药品冒充冒充药品或他种药品冒充此种药品 五、假药、劣药 假药：有下列情形之一的药品，按假药论处：国家食品药品监督管理部门规定禁止使用禁止使用的；依照药品管理法必须批准批准而未经批准生产、进口的，必须检验检验而未经检验即销售的；使用依照药品管理法必须取得批准文号批准文号而未取得批准 文号的原料药原料药生产的；变质的；被污染的；所标明的适应症或功能主治超出规定范围的。五、假药、劣药 劣药：药品成份的含量不符合国家药品标准的，为劣药。有下列情形之一的药品，按劣药论处：未标明有效期有效期或更改有效期的；超过有效期有效期的；不注明或更改生产批号生产批号的；直接接触药品的包装材料和容器包装材料和容器未经批准的；擅自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料辅料的；其他不符合药品标准规定的。五、假药、劣药 国药准字：药品生产单位在生产新药前，经国家食品药品监督管理局审批后，取得的 药品生产批准文号。格式：国药准（试）字+字母+8位数字 字母：字母：H H、Z Z、S S、B B、T T、F F、J J。H H代表化学药品，代表化学药品，Z Z代表中成药，代表中成药，S S代表代表生物制品，生物制品，B B代表保健药品，代表保健药品，T T代表体外化学诊断试剂，代表体外化学诊断试剂，F F代表药用辅料，代表药用辅料，J J代表进口分包装药品。代表进口分包装药品。8 8位数字的第位数字的第1 1、2 2位代表原批准文号的来源，其中位代表原批准文号的来源，其中1010代表原卫生部批准代表原卫生部批准的药品；的药品；1919、2020代表国家药品监管部门批准的药品；代表国家药品监管