药剂学-固体制剂单元操作第七章.ppt

药药 剂剂 学学（Pharmaceutics）第七章主要内容第七章主要内容 掌握粉碎的概念、机理、粉粹方式，了解常掌握粉碎的概念、机理、粉粹方式，了解常用粉碎机械的构造用粉碎机械的构造 掌握筛分的概念和筛分设备选用掌握筛分的概念和筛分设备选用 掌握混合的概念、机理和常用的混合设备掌握混合的概念、机理和常用的混合设备 掌握制粒的概念、目的、方法，了解制粒的掌握制粒的概念、目的、方法，了解制粒的设备设备 掌握干燥的概念、原理及影响因素，了解干掌握干燥的概念、原理及影响因素，了解干燥设备燥设备 概概 述述 Solid preparations：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂 稳定性好稳定性好，生产成本相对低；生产成本相对低；制备过程具有相同的单元；制备过程具有相同的单元；大多为胃肠道给药大多为胃肠道给药，具有溶出具有溶出、吸收过程吸收过程。压片 药物 粉碎 过筛 混合 造粒 颗粒剂 散剂 片剂 胶囊剂 固体剂型的制备工艺流程图固体剂型的制备工艺流程图 口服给药 崩解 溶解 血液循环 生物膜生物膜 固体制剂的体内吸收途径固体制剂的体内吸收途径 +-溶液剂溶液剂 +-混悬剂混悬剂 +-散剂散剂 +-颗粒剂颗粒剂 +胶囊剂胶囊剂 +片剂片剂 吸收吸收 溶解过程溶解过程 崩解或分散崩解或分散 剂型剂型 快快 药物溶出速度服从 Noyes-Whitney方程方程 dC/dt=KS(CS-C)K=D/V K-溶出速度常数 S-溶出界面积 D-药物的扩散系数 CS-药物的溶解度-扩散边界层厚 C-溶液主体中药物的浓度 V-溶出介质的量 改善药物溶出速度的措施改善药物溶出速度的措施 粉碎技术粉碎技术、药物的固体分散技术药物的固体分散技术、药物的包合技术药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积出表面积。粉碎，崩解 S 加强搅拌 K 提高温度，改变晶 型，制成固体分散物 Cs 1.粉碎与分级粉碎与分级 粉碎后药物的细度用粉碎后药物的细度用粉碎度粉碎度表示表示 1.粉碎粉碎 crushing 指借机械力或其他方法，将大块固体物料指借机械力或其他方法，将大块固体物料破碎和碾磨成碎块、细粉甚至是超细粉的破碎和碾磨成碎块、细粉甚至是超细粉的过程过程(微米或纳米级微米或纳米级)。固体制剂的单元操作固体制剂的单元操作 n=D1/D2 D1粉碎前的粒度粉碎前的粒度 D2粉碎后的粒度粉碎后的粒度 粉碎度粉碎度n越大越大 物料粉粹的越细物料粉粹的越细 固体制剂的单元操作固体制剂的单元操作 目的目的 减少粒径，增加物料的比表面积 1、减小粒径减小粒径，有利于药物有利于药物溶出与促进吸收溶出与促进吸收 2、提高固体药物的分散程度提高固体药物的分散程度 3、改善不同药物粉末混合的均匀性改善不同药物粉末混合的均匀性 4、有助有助于从天然药材中提取有效成分于从天然药材中提取有效成分 一、一、粉碎粉碎 crushing(二二)粉碎的原理及过程粉碎的原理及过程 粉粹过程是借助外加的作用力破坏物质分子间的内聚力来实现。粉粹过程是借助外加的作用力破坏物质分子间的内聚力来实现。在外加机械力作用下，被粉碎物料表面的局部产生很大的应力在外加机械力作用下，被粉碎物料表面的局部产生很大的应力或形变，使物料表面产生裂缝，直至粉碎。或形变，使物料表面产生裂缝，直至粉碎。粉碎过程常用外力有：冲击、压缩、剪切、弯曲和研磨粉碎过程常用外力有：冲击、压缩、剪切、弯曲和研磨。1867年年 Rittinger 表面积表面积学说学说(粉碎所需的能量与新生表面积成正比)1885年年 Kick体积体积学说学说(粉碎所需的能量与物料的粉碎比（D1/D2)的对数成正比)1952年年 Bond 裂缝裂缝学说学说(粉碎所需的能量与颗粒中的裂缝长度成正比)粉粹开始时物料的体积减小比较明显粉粹开始时物料的体积减小比较明显，遵循遵循体积体积学说学说，中间中间粉粹阶段遵循粉粹阶段遵循裂缝裂缝学说学说，最终细碎过程最终细碎过程，表面积增加符合表面积增加符合表表面积面积学说学说。粉碎的能量消耗粉碎的能量消耗(三三)粉碎粉碎的方式的方式 开路粉碎与循环粉碎开路粉碎与循环粉碎 闭路粉碎、自由粉碎闭路粉碎、自由粉碎 单独粉碎与混合粉碎单独粉碎与混合粉碎 干法粉碎与湿法粉碎干法粉碎与湿法粉碎 低温粉碎低温粉碎 开路粉碎开路粉碎:只通过一次粉碎机完成粉碎操作只通过一次粉碎机完成粉碎操作 特点：操作简单、粒度分布宽，适于粗粒或粒度要求不特点：操作简单、粒度分布宽，适于粗粒或粒度要求不高的粉碎。高的粉碎。循环粉碎循环粉碎:经粉碎机粉碎的物料通过分级设备使粗粒重新返经粉碎机粉碎的物料通过分级设备使粗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作。回到粉碎机反复粉碎的操作。特点：动力消耗低、粒度分布窄，适于或粒度要求比较特点：动力消耗低、粒度分布窄，适于或粒度要求比较高的粉碎。高的粉碎。物料物料粉碎机粉碎机产品产品 物料物料粉碎机粉碎机筛析筛析产品产品 粗颗粒粗颗粒 闭塞粉碎闭塞粉碎：在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末不能及时：在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末不能及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎操作。排出而继续和粗粒一起重复粉碎操作。特点：操作简单、效率低、适于小规模的间歇操作。特点：操作简单、效率低、适于小规模的间歇操作。自由粉碎自由粉碎：在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末能及时排：在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末能及时排出而不影响粗粒继续粉碎操作。出而不影响粗粒继续粉碎操作。特点：效率高、适于较大规模的连续操作。特点：效率高、适于较大规模的连续操作。单独粉碎单独粉碎：氧化性：氧化性/还原性、贵重、刺激性、局毒性药物还原性、贵重、刺激性、局毒性药物 特点：便于后续操作。特点：便于后续操作。混合粉碎混合粉碎：两种以上物料同时粉碎的操作。：两种以上物料同时粉碎的操作。特点：避免黏性或热塑性物料单独粉碎时粘壁。混合物特点：避免黏性或热塑性物料单独粉碎时粘壁。混合物料的硬度、密度等需相对接近。料的硬度、密度等需相对接近。串研法：含糖较多的中药串研法：含糖较多的中药(熟地黄、山茱萸熟地黄、山茱萸)的粉碎的粉碎 串油法：含油脂较多的药材串油法：含油脂较多的药材(杏仁、桃仁杏仁、桃仁)的粉碎的粉碎 干法粉碎干法粉碎：物料干燥后，水分降低到一定限度物料干燥后，水分降低到一定限度(5%)进行粉进行粉碎的方法。碎的方法。特点：粉尘飞扬，做好防护。特点：粉尘飞扬，做好防护。湿法粉碎湿法粉碎：将适量的液体添加至药物中进行研磨粉碎。：将适量的液体添加至药物中进行研磨粉碎。特点：有利于粉碎，降低物料的黏附性，避免粉尘飞扬，特点：有利于粉碎，降低物料的黏附性，避免粉尘飞扬，减轻有毒药物或刺激性药物对人体伤害。减轻有毒药物或刺激性药物对人体伤害。水飞法和加液研磨法水飞法和加液研磨法 低温粉碎低温粉碎：利用物料在低温时脆性增加。韧性与延展性降低的：利用物料在低温时脆性增加。韧性与延展性降低的性质以提高粉碎效率的方法。性质以提高粉碎效率的方法。特点：适用于热敏感药物、软化温度低而容易成饼的药物。特点：适用于热敏感药物、软化温度低而容易成饼的药物。方法：方法：物料先冷却，迅速通过高速撞击式粉碎机粉碎，停留时间短。物料先冷却，迅速通过高速撞击式粉碎机粉碎，停留时间短。粉碎机壳通入低温冷却水，药物投入内部保持低温的粉碎机进行粉碎。粉碎机壳通入低温冷却水，药物投入内部保持低温的粉碎机进行粉碎。将干冰或液氮与物料混合后粉碎。将干冰或液氮与物料混合后粉碎。组合上述冷却方法进行粉碎。组合上述冷却方法进行粉碎。A.A.研钵，乳钵研钵，乳钵 类型类型 适用对象适用对象 研磨方法研磨方法 用于小剂量药物的粉碎或实用于小剂量药物的粉碎或实验室小规模散剂的制备验室小规模散剂的制备。研磨棒从研钵中心为起点研磨棒从研钵中心为起点，按螺旋方按螺旋方式逐渐向外旋转式逐渐向外旋转，达到最外层后再由外达到最外层后再由外向内反转至中心向内反转至中心，如此反复如此反复。瓷制瓷制 玻璃制玻璃制 金属制金属制 玛瑙制玛瑙制 最常用最常用(四四)粉碎设备粉碎设备 B.球磨机（球磨机（ball mill）圆筒圆筒 圆球圆球 物料物料 球磨机由不锈钢或陶瓷制成的球磨机由不锈钢或陶瓷制成的圆圆筒筒内装入一定数量大小不同的内装入一定数量大小不同的钢球钢球或瓷球或瓷球构成。构成。粉碎效率较低、粉碎时间长，转粉碎效率较低、粉碎时间长，转筒和转珠损坏导致污染。筒和转珠损坏导致污染。密闭性好、粉尘少，适应范围广密闭性好、粉尘少，适应范围广。既可进行干法粉碎也可进行湿法。既可进行干法粉碎也可进行湿法粉碎；既可粉碎毒剧药品、贵重药粉碎；既可粉碎毒剧药品、贵重药品、吸湿性或刺激性强的药品，也品、吸湿性或刺激性强的药品，也可对易氧化药品在充入惰性气体条可对易氧化药品在充入惰性气体条件下进行粉碎，还可以在无菌条件件下进行粉碎，还可以在无菌条件下粉碎眼用、注射用药物。下粉碎眼用、注射用药物。球磨机工作原理示意图（a a）转速太慢）转速太慢 球珠自由滑落球珠自由滑落 研磨作用力为主研磨作用力为主 效果差效果差（b b）转速适当）转速适当 抛物线抛落抛物线抛落 冲击力和冲击力和研磨作用力研磨作用力效果好效果好 （c c）转速太快）转速太快 球珠紧贴筒壁球珠紧贴筒壁 不能研磨不能研磨 临界转速临界转速Vc是指使球珠从最高位置以最大速度下落时的转筒转速。是指使球珠从最高位置以最大速度下落时的转筒转速。适宜的转速为临界转速的适宜的转速为临界转速的0.50.8倍。倍。加料口加料口 抖动装置抖动装置 环状筛板环状筛板 入料口入料口 冲击柱冲击柱 出粉口出粉口 C.C.冲击式粉碎机（冲击式粉碎机（impact crushimpact crush）冲击式粉碎机利用冲击力粉碎冲击式粉碎机利用冲击力粉碎物料物料 应用于脆性、韧性物料的粉碎应用于脆性、韧性物料的粉碎和中碎、细碎、超粉碎，适用范和中碎、细碎、超粉碎，适用范围广，围广，具有具有“万能粉碎机万能粉碎机”之称之称。有有锤式和冲机柱式两种锤式和冲机柱式两种 锤式粉碎机锤式粉碎机：适用于干燥物料，：适用于干燥物料，不适宜高硬度和黏性物料。不适宜高硬度和黏性物料。冲机柱式冲机柱式粉碎机粉碎机：在高速旋转：在高速旋转的转盘与转盘对应的固定盖上有的转盘与转盘对应的固定盖上有若干冲击柱粉碎。若干冲击柱粉碎。粉碎程度与转盘上固定的冲击粉碎程度与转盘上固定的冲击柱的排列方式有关，又叫转盘式柱的排列方式有关，又叫转盘式粉碎机。粉碎机。圆盘圆盘 锤头锤头 衬板衬板 筛网筛网 加料器加料器 产品产品 D.振动磨振动磨 一种超细粉碎机械，利用研磨介质一种超细粉碎机械，利用研磨介质(球状或棒状球状或棒状)在振动在振动磨筒体内做高频振动产生冲击、研磨、剪切等作用，将磨筒体内做高频振动产生冲击、研磨、剪切等作用，将物料粉碎研细，同时将物料混合和分散。物料粉碎研细，同时将物料混合和分散。电机旋转时，振动块的离心力使罐内磨球产生比一般球电机旋转时，振动块的离心力使罐内磨球产生比一般球磨机大磨机大610倍的冲击加速度，磨球及物料在罐内呈悬倍的冲击加速度，磨球及物料在罐内呈悬浮状态，磨球在罐内产生抛射、冲击及旋转运动，物料浮状态，磨球在罐内产生抛射、冲击及旋转运动，物料受到冲击、研磨而粉碎。受到冲击、研磨而粉碎。特点：粉碎率高、易拆卸、全密闭、粉碎能力强。特点：粉碎率高、易拆卸、全密闭、粉碎能力强。适用范围：干法和湿法粉碎均可。适用范围：干法和湿法粉碎均可。E.流能磨（流能磨（fluid-energy mills,气流粉碎机气流粉碎机 jet mill）加料斗加料斗 粉碎室粉碎室 空气空气 喷嘴喷嘴 产品出口产品出口 流能磨，又称气流粉碎机，利用高压气流使药物颗粒与颗流能磨，又称气流粉碎机，利用高压气流使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用。粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用。流体可以是空气、蒸汽或惰性气体，流体可以是空气、蒸汽