药代学参考.ppt

1 第一节第一节 毒物的吸收、分布、生物转化与排泄毒物的吸收、分布、生物转化与排泄 毒物分子的跨膜转运毒物分子的跨膜转运 Free Bound 组织器官组织器官 体循环体循环 吸收吸收 生物转化生物转化 排泄排泄 游离型游离型 结合型结合型 代谢物代谢物 2 被动转运被动转运(passive transport)特点：特点：顺膜两侧浓度差转运顺膜两侧浓度差转运 高高 低低 不消耗能量不消耗能量 不需载体，无饱和性不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象各药间无竞争性抑制现象 绝大多数毒物按此方式通过生物膜绝大多数毒物按此方式通过生物膜 3 体液体液pH对毒物被动转运的影响对毒物被动转运的影响 pKa：弱酸或弱弱酸或弱碱类毒物在碱类毒物在50%解离时的溶液的解离时的溶液的pH 值值。Ka=H+A HA pKa=pH-log A HA A HA 10pH-pKa=酸性 碱性 pKa-pH 4 膜两侧不同膜两侧不同pH状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时，状态，弱酸类毒物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：膜两侧浓度比较：例：某弱酸性毒物例：某弱酸性毒物 pKa=5.4 分子型分子型 离子型离子型 毒物总量毒物总量 （分子型（分子型+离子型）离子型）血浆血浆 pH=7.4 胃液胃液 pH=1.4 HA 1 A-100 101 HA 1 A-0.0001 1.0001 5 主动转运主动转运(active transport)特点：特点：逆浓度差转运逆浓度差转运 消耗能量消耗能量 需载体，有饱和性需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）易化扩散易化扩散(facilited diffusion)特点：特点：不需要能量，有饱和性不需要能量，有饱和性 6 特殊转运特殊转运(specialized transport)内摄作用（内摄作用（endocytosis）液体毒物：吞饮作用（液体毒物：吞饮作用（pinocytosis）颗粒毒物：吞噬作用（颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）7 主要影响毒物通过细胞膜的因素主要影响毒物通过细胞膜的因素 药物的脂溶性药物的脂溶性 膜面积与厚度膜面积与厚度 毒物的浓度差毒物的浓度差 局部血流量局部血流量 8（一）经胃肠道吸收（一）经胃肠道吸收 是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。如安眠药、有机磷等。影响消化道对毒物吸收速度的因素：影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.1.毒物的理化性质毒物的理化性质 2.2.胃肠道存留食物的多少胃肠道存留食物的多少 3.毒物在胃肠道各部位的停留时间毒物在胃肠道各部位的停留时间 4.胃肠道的吸收面积和吸收能力胃肠道的吸收面积和吸收能力 5.胃肠道局部的胃肠道局部的pH 6.胃肠道的分泌能力胃肠道的分泌能力 7.肠道的微生物菌丛（约有肠道的微生物菌丛（约有60种细菌对毒物有转化作用）种细菌对毒物有转化作用）一、吸收一、吸收（absorption）9 胃 肠 道 血 液（二）（二）经肺吸收经肺吸收 气体气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药如吸人给药(吸入麻醉吸入麻醉)、喷雾喷雾给药给药(喷雾剂喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积呼吸道表面积30 100M2，毛细血管网的总长度约毛细血管网的总长度约2000km 鼻鼻 咽咽 支支 气气 管管 肺泡肺泡 毒物毒物 10（三）（三）经皮肤吸收经皮肤吸收 成人的体表面积约成人的体表面积约1.81.8平方米平方米 毒物通过皮肤吸收的途径毒物通过皮肤吸收的途径 1.1.单纯扩散单纯扩散 （大部分亲脂性毒物）（大部分亲脂性毒物）2.2.毛发区的毛囊吸收毛发区的毛囊吸收 3.3.汗腺管吸收汗腺管吸收 4.4.经破损皮肤部位吸收经破损皮肤部位吸收 影响毒物通过皮肤吸收的因素影响毒物通过皮肤吸收的因素 1.1.毒物的性质和浓度毒物的性质和浓度 2.2.皮肤的酸碱度、水分含量、面积和皮肤的酸碱度、水分含量、面积和 厚度。厚度。3.3.皮肤的解剖和生理特性（与年龄、皮肤的解剖和生理特性（与年龄、种族和种属有关）种族和种属有关）11 毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。为分布。二、分布二、分布 distribution（一）分布容积（一）分布容积 distribution volume 体内毒物总量和血浆药物浓度之体内毒物总量和血浆药物浓度之比比，Vd非体内生理空间非体内生理空间，因此因此也叫表观分布容积也叫表观分布容积(Apparent volume of distribution)/()(LmgCmgAVdA：体内药物总量：体内药物总量 C：平衡时血药浓度：平衡时血药浓度 药物（毒物）在人体内的分布情况药物（毒物）在人体内的分布情况 区域 总量的%70kg人的体液（L）给1g化合物后血浆浓度（mg/L）血浆 4.5 3 333 总细胞外液 20 14 71 总体液 55 38 26 组织结合 -025 13 1.药物与血浆蛋白结合（药物与血浆蛋白结合（Protein binding）可逆可逆 影响转运、无药理活性影响转运、无药理活性 不同药物与血浆蛋白结合率不同不同药物与血浆蛋白结合率不同 药物之间有竞争性药物之间有竞争性（二）药物（毒物在组织中的储存）（二）药物（毒物在组织中的储存）14 unbound 90mg 10mg bound unbound 90mg+5mg 10mg-5mg bound 95mg bound 5mg unbound 95mg 5mg bound 5mg+5mg unbound significant negligible 15 与血浆蛋白结合率比较高的药物与血浆蛋白结合率比较高的药物 95%bound Thyroxine 甲状腺素甲状腺素 Warfarin 华华法林法林 Diazepam 地西泮地西泮 Frusemide 呋呋塞米塞米 Heparin 肝素肝素 Imipramine 丙咪丙咪嗪嗪 90%but 95%bound Glibenclamide 格列本格列本脲脲 Phenytoin 苯妥英苯妥英 Propranolol 普普萘萘洛洛尔尔 Sodium Valproate 丙戊酸丙戊酸钠钠 16 2.药物在肝脏和肾脏的储存药物在肝脏和肾脏的储存 肝脏细胞内的蛋白肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽谷胱甘肽S S-转移酶转移酶 药物、毒物药物、毒物 有机酸有机酸 肝脏、肾脏中的肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白金属硫蛋白 金属金属 离子离子 17 3.药物在脂肪组织中的储存药物在脂肪组织中的储存 高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。4.药物在骨骼组织的储存药物在骨骼组织的储存 含有氟、铅等金属的化合物含有氟、铅等金属的化合物 18（三）（三）体内生物膜屏障（体内生物膜屏障（membrane barriers)血脑屏障血脑屏障 Blood Brain Barrier 胎盘屏障胎盘屏障 Placental barriers 药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径在体内消除的重要途径 三、生物转化三、生物转化 Biotransformation 1.药物代谢的部位药物代谢的部位 肝脏：肝脏：肝外部位：肝外部位：肠、肾、脑肠、肾、脑 等等 20 2.2.药物在体内转化的两个步骤：药物在体内转化的两个步骤：I I相反应相反应 IIII相反应相反应 药物药物 代谢物代谢物 结合物结合物 （氧化、水解、还原等）（氧化、水解、还原等）（结合）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：药物经生物转化后，其结局如下：灭活、毒性降低极性增加灭活、毒性降低极性增加 产生毒性代谢物产生毒性代谢物 21 专一性酶专一性酶 如如ChE,MAO等等 非专一性酶（细胞色素非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYP450）生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶肝药酶）也称为细胞）也称为细胞色素色素P-450氧化酶。其氧化酶。其特点是特点是:专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响 3.生物转化酶的特点及种类：生物转化酶的特点及种类：22 CYP2D6 家族家族 亚家族亚家族 酶酶 1）细胞色素）细胞色素 P450药物代谢酶系，药物代谢酶系，CYP450 是是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。23 Fe3+-O D P-450 H OH P-450 P-450 P-450 P-450 P-450 Fe2+-O2-H Fe2+-O2 D D D D Fe2+Fe3+Fe3+D H H H H O2 e e 2H+H2O(1)(2)(3)(4)D（结合结合）（活化活化）（加氧加氧）（药物氧化药物氧化）24 药物（毒物）药物（毒物）RH在在细胞色素细胞色素 P450药物代谢酶系的作用下，药物代谢酶系的作用下，进行如下反应进行如下反应 RH+O2 ROH+H2O NADPH+H+NADP+25 常见的肝药酶诱导剂常见的肝药酶诱导剂 Phenytoin 苯妥英苯妥英 Phenobarbitone 苯巴比妥苯巴比妥 Carbamazepine 卡马西平卡马西平 Rifampicin 利福平利福平 Griseofulvin 灰黄霉素灰黄霉素 Chronic alcohol intake 长期饮酒长期饮酒 Smoking 吸烟吸烟 26 Chloramphenicol 氯霉素氯霉素 Sodium valproate 丙戊酸盐丙戊酸盐 Sulphonamides 磺胺类药磺胺类药 Phenylbutazone 保泰松保泰松 Isoniazid 异烟肼异烟肼 Amiodarone 胺碘酮胺碘酮 Omeprazole 奥美拉唑奥美拉唑 常见的肝药酶抑制剂常见的肝药酶抑制剂 四、排泄四、排泄 excretion 药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌 器官排出体外的过程器官排出体外的过程 排泄途径排泄途径 尿液尿液 粪便粪便 肺脏肺脏 汗腺汗腺 乳汁乳汁 28 1.1.经尿液排泄经尿液排泄 绝大部分药物经肾脏排出体外绝大部分药物经肾脏排出体外 只有非与血浆蛋白结合的药物（分子只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于量小于6000的化合物）可被肾小球滤的化合物）可被肾小球滤过过 肾小管分泌：肾小管分泌：主动分泌主动分泌 如丙磺舒，同类药物之间如丙磺舒，同类药物之间有竞争性有竞争性 肾小管的重吸收：肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的再吸收（与药物本身的pKapKa、血和尿、血和尿的的pHpH有关）有关）29 尿液尿液pHpH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多解离多，重吸收少重吸收少，排泄快排泄快，而在酸性尿液中解离少而在酸性尿液中解离少，重吸收多重吸收多，排泄慢排泄慢。弱碱性药物则相反弱碱性药物则相反。（巴比妥类中巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救毒时用碳酸氢钠解救）意义：改变尿液意义：改变尿液pHpH值可以改变药物的排泄速度值可以改变药物的排泄速度，用于药用于药物中毒的解毒或增强疗效物中毒的解毒或增强疗效。2.2.经其它途径排泄经其它途径排泄 胃肠道及胆汁排泄胃肠道及胆汁排泄 肝肠循环肝肠循环 30 肠肝循环肠肝循环（enterohe